巴飞非 王洪国 廖克俭

摘 要：Knoevenagel反应在有机化学中是很重要的一类缩合反应，能够在活泼亚甲基和羰基之间脱水形成碳碳双键，广泛应用于合成以及一锅法串联反应，在过去一直是有机化学家研究的热点。发展至今，很多关于Knoevenagel反应的研究都已经打破了传统有机化学的实验形式和反应条件。针对最近新发展的，符合绿色化学要求的新型Knoevenagel反應进行简单介绍。

关 键 词：Knoevenagel反应；绿色化学；串联反应

中图分类号：TQ 241 文献标识码： A 文章编号： 1671-0460（2016）08-1943-04

Abstract： Knoevenagel reaction is a very important condensation reaction in organic chemistry， carbon-carbon double bonds can be formed between active methylene and carbonyl by the reaction， so it is widely used in one-pot tandem synthesis reactions， and has been a research hotspot. Today， a lot of researches about Knoevenagel reaction have broken the traditional form of organic chemistry experiments and reaction conditions. In this paper， new Knoevenagel reactions in line with the requirements of green chemistry were introduced.

Key words： Knoevenagel reaction； green chemistry； tandem reaction

Knoevenagel反应是有机化学中最经典的人名反应之一，是指含有活泼亚甲基的化合物与羰基形成碳碳双键的反应。有关这个反应的最早报道，一般认为是Knoevenagel在1894年于Ber. Dtsch. Chem. Ges.发表的甲醛与丙二酸二乙酯或苯甲酰乙酯在乙基胺的催化下，形成亚甲叉丙二酸二乙酯或亚甲叉苯甲酰乙酯[1]。后来Knoevenagel又在上述工作的基础上进一步发现，当反应在低温冷冻的条件下， 1：1当量的反应会得到烯烃，这就是现在Knoevenagel反应最主要的形式（图 1）[2]。

Knoevenagel在设计了一系列的中间体捕获实验之后，推测出了可能的机理（图 2a）[3]。底物醛4和催化剂胺5形成胺缩醛6，而乙酰乙酸乙酯2在碱的作用下取代其中一个胺后得到7，另一分子胺发生类似Hoffman消除得到烯烃产物8。但Hann和Lapworth在发现吡啶也能作为催化剂时，提出了另一种机理（图 2b）[3]。碱催化剂首先攫取活泼亚甲基的一个氢形成碳负离子10或者烯醇负离子，之后负离子对羰基进攻得到氧负离子11，之后β消除失一个氢氧根负离子，帮助季铵盐9返回胺，脱水完成催化循环。后来学者认为当采用一级胺、二级胺时主要按Knoevenagel机理进行，采用三级胺时按Hann-Lapworth机理进行。

从发现到现在，Knoevenagel反应经过很多的优化与改进，现在发展得已经很成熟，在全合成[4]以及化学工业[5]中已经得到广泛应用，并且衍生出了一些列基于Knoevenagel反应的串联反应[6]。有机化学的发展已经由开始的探索发现部分得转偏向了对原有技术的精进与改良，对化学反应的效率、环境影响以及工业化潜力都提出了更高的要求，Knoevenagel反应也如此。在传统Knoevenagel反应的基础上，化学家门通过各种新颖的方式，对原来的反应进行优化，得到更符合现代化学要求的新型Knoevenagel反应。本文尝试对新发展的绿色环保Knoevenagel反应方法进行综述，主要包括离子液体作为溶剂的Knoevenagel反应、水相Knoevenagel反应、无溶剂Knoevenagel反应以及生物催化Knoevenagel反应。

1 离子液体作为溶剂的Knoevenagel 反应

离子液体是指全部由离子组成的液体，而用作有机反应溶剂的，一般是指在室温下即呈液体的离子液体[7]。这种离子液体之间存在由正负电荷之间的库仑力，而当离子半径增大电荷分散导致库仑力减小，因此在足够大的条件下在室温即可融化，许多有机反应在这种溶剂中可以顺利进行。

2006年Brindaban小组报道了氢氧化1-丁基-3-甲基咪唑离子液体12作为溶剂的Knoevenagel缩合反应（图 3a）[8]。这种离子液体的阴离子是氢氧根，这个溶剂体系呈碱性，因此能够促进Knoevenagel缩合反应的进行。这种离子液体促进的Knoevenagel反应普适性很好，反应时间短，并且这个体系也能促进脂肪醛与丙二酸二乙酯进行缩合，这是一般试剂做不到的。在Brindaban报道的Knoevenagel反应中尝试了33组不同的底物，产率良好到优秀，又进一步尝试了Knoevenagel-酯交换串联合成取代香豆素的反应（图 3b），产率也是良好到优秀。

Dong的课题组在2010年发表了以胍盐为核心的离子液体作为溶剂的，Knoevenagel-Michael- Hydrolysis串联制备多取代苯的方法（图 4）[9]。经过一系列的优化，胍盐13作为溶剂在60oC为最佳的反应条件，尝试了26种不同的底物组合均有中等到良好的收率，其中也包括硝基乙腈这种Henry反应类型底物。

离子液体作为溶剂最显著的特点就是低挥发性和不可燃，这相比于传统的有机溶剂具有很大的优势，从环保和安全性方面都有很大的提升。但是离子液体有一个共性，对空气中的湿度敏感，而且离子液体中少量的杂质就会对整体的性能产生很大的影响，这一点会在实际操作和应用中带来很多不便。

2 水相Knoevenagel反应

水是最常见的液体溶剂，被Green Chemistry评为最环境友好的溶剂[10]。但是在有机化学反应中，很多都对水敏感，而且有机物在水相中溶解度一般不好，不利于反应进行。Knoevenagel反应在过程中需要脱除一分子水，水作为溶剂在一定程度上也会抑制反应。但是化学家一直在努力实现水相中的Knoevenagel反应。

Bigi小组在2001年发表了水相中无需催化的麦氏酸15和一系列醛的Knoevenagel缩合反应（图 5）[11]。作者将二氧六环、甲苯、乙醇和水进行对比，结果水的效果最好，并且没有后续Michael加成的产物，可控得停留在了Knoevenagel反应的这一步。作者对7种不同的醛进行了尝试，产率中等到优秀。

Atmakur小组利用官能团辅助分离的策略实现了水溶剂中一锅四组分的Knoevenagel-Michael串联重排反应（图 6）[12]。底物仍采用麦氏酸15，活泼亚甲基化合物为丙二腈14，和一系列醛反应，加入NCS促进四氢吡喃重排，得到二氫呋喃的衍生物。这个反应最特别之处在于利用了底物和产物在水中的溶解性不同，在反应结束之后，仅需通过简单的过滤、洗涤就能得到纯的产品，在分离上很简便。底物麦氏酸溶于水，醛、丙二腈在加热条件下都是液体，而产生的副产品丁二酰亚胺溶于水，反应结束后只有产物析出，废料都溶于水，极易分离。

水是最环境友好的溶剂，由于有机物在水中的溶解性以及对敏感而限制了其作为有机反应的溶剂。经过科学家的努力，不仅Knoevenagel反应能在水中实现，一些传统的金属有机反应，也能在水中实现，这是对绿色有机化学极大的发展。

3 无溶剂的Knoevenagel反应

有机化学转换中，一般都需要溶剂来溶解反应物，使反应物处在同一相混合均匀，有利于反应的进行。虽然溶剂对于反应有着很重要的作用，但是在转化之后溶剂又变成废物，对于废弃溶剂的处理也是在生产过程中很重要的很重要的环节，处理不当很容易造成污染甚至发生危险。而无溶剂的反应就能克服这一缺点。

Gora课题组在2009年发表了无溶剂的丙二腈14和与羰基在甲基磺酸17和吗啉18催化下的Knoevenagel反应（图 7）[13]。这个反应利用丙二腈14在加热条件下会融化成液体，从而使反应物和催化剂有充分的接触完成反应。作者在尝试了11种孤立酮以及7种共轭的酮，其中孤立的酮比共轭的酮产率高，可能是由于羰基上电荷较为集中有利于缩合的进行。

Mase等人在2009年发表了氨基甲酸盐催化的无溶剂Knoevenagel反应（图 8）[14]。作者优化了一系列的氨基甲酸铵盐，最终确定环己基氨基甲酸环己铵盐19为最优的催化剂，反应温度为室温，条件温和。在和传统的环己胺对比中，催化剂19产率明显较高。作者尝试了10种芳香醛和6种活泼亚甲基化合物，产率从一般到优秀。不对称的活泼亚甲基化合物也被用于这个反应，结果得到没有区域选择性的混合物。这个反应的机理是催化剂19与芳香醛发生交换生成芳基亚胺盐，亚胺盐接受活泼亚甲基进攻最终得到产物。

无溶剂Knoevenagel反应有着不需要溶剂的明显优势，极大减少了有机化合物转换之中的废物排放。但是无溶剂Knoevenagel反应也存在明显的问题，在反应结束后对于产品的分离很困难的，在研究过程中仍然采用传统的柱层析分离，而柱层析依然会产生大量的溶剂浪费和硅胶浪费，并且很难实现工业化，有些背离了无溶剂反应的初衷。因此，通过更简单的分离方式进行的无溶剂Knoevenagel反应还有待开发和研究。

4 生物催化的Knoevenagel反应

生物体中同样进行着多种多样的化学反应，生物体里的反应与传统催化反应有着明显的不同，生物催化反应具有条件温和，高效的特点，并且生物催化的条件最接近人体，因此整个生产过程相比于传统的有机化学更为绿色。

He的小组在2011年利用地衣形芽孢杆菌（Bacillus licheniformis）催化实现了Knoevenagel酯交换反应由水杨酸合成羰基取代香豆素[15]。作者对这个反应的溶剂、水含量、温度以及菌的含量进行了探索，最终确定菌的最佳适用条件为DMSO：H2O = 9：1，55℃，20 mg/mL。之后对14种不同的底物进行尝试，都得到了中等到良好的收率。而对于这种菌催化Knoevenagel反应的具体机制以及起作用的活性物种，作者并没有提到。生物催化作为新兴领域，已经成为研究的热门，具体的作用机制以及催化活性的物种正有待开发。

5 结束语

Knoevenagel反应从发现至今已经经过了100多年，从最初的发现一直到现在的新型绿色的反应方法，可以说Knoevenagel反应虽然经典但历久弥新，仍然有许多未知的方面等待科学家去发展和探索。随着有机化学和其他科学的不断发展，对于反应的要求将会越来越多越来越具体，这也是Knoevenagel反应继续发展的方向和动力。

参考文献：

[1] Knoevenagel E. Ueber eine Darstellungsweise der Glutars?ure[J]. Berichte Der Deutschen Chemischen Gesellschaft， 2006， 27（2）：2345–2346.

[2] Knoevenagel， E. Condensation von Malons?ure mit aromatischen Aldehyden durch Ammoniak und Amine [J]. Berichte Der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 1898， 31：2596-2619.

[3] Jones， G. The Knoevenagel Condensation[R]. Organic Reactions； John Wiley & Sons， Inc.： 2004： 204-599.

[4] Elamparuthi E， Fellay C， Neuburger M， et al. Total Synthesis of Cyrneine A[J]. Angewandte Chemie International Edition， 2012， 51（17） ： 4071-4073.

[5]Beutler U， Fuenfschilling P C， Steinkemper A. An Improved Manufacturing Process for the Antimalaria Drug Coartem. Part I[J]. Organic Process Research & Development， 2007， 11（3）：341-345.

[6] Vashishtha M， Mishra M K， Shah D O. Organobase catalysis using 1-（2-pyrimidyl） piperazine in micellar medium： An approach for better performance and reusability of organobase[J]. Green Chemistry， 2015，31（7）：362-367.

[7] Welton T. Room-Temperature Ionic Liquids. Solvents for Synthesis and Catalysis[J]. Chemical Reviews， 1999， 99（8）：2071-2083.

[8] Ranu B C， Jana R. Ionic Liquid as Catalyst and Reaction Medium – A Simple， Efficient and Green Procedure for Knoevenagel Condensation of Aliphatic and Aromatic Carbonyl Compounds Using a Task‐Specific Basic Ionic Liquid[J]. European Journal of Organic Chemistry， 2006， 2006（16）：3767-3770.

[9] Xin X， Yan W， Wu X， et al. A facile and efficient one-pot synthesis of polysubstituted benzenes in guanidinium ionic liquids[J]. Green Chemistry， 2010， 12（42）：893-898.

[10]Henderson R K， Jiménez-González C， Constable D J C， et al. Expanding GSK's Solvent Selection Guide – Embedding sustainability into solvent selection starting at Medicinal Chemistry.[J]. Green Chemistry， 2011， 13（4）：854-862.

[11]Bigi F， Carloni S， Ferrari L， et al. Clean synthesis in water. Part 2： Uncatalysed condensation reaction of Meldrum's acid and aldehydes[J]. Tetrahedron Letters， 2001， 42（31）：5203–5205.

[12]Chennapuram M， Emmadi N R， Bingi C， et al. Group – Assisted Purification （GAP） Chemistry for Dihydrofurans： Water as a Medium for Catalyst Free Synthesis in a One Pot Four Component Reaction.[J]. Green Chemistry， 2014， 45（47）：3237-3246.

[13]Góra M， Kozik B， Jamro?y K， et al. Solvent-free condensations of ketones with malononitrile catalysed by methanesulfonic acid/ morpholine system[J]. Green Chemistry， 2009， 11（6）：863-867.

[14]Nobuyuki M， Takuya H. Organocatalytic Knoevenagel condensations by means of carbamic acid ammonium salts.[J]. Organic Letters， 2013， 44（33）：1854-1857.

[15]Wang C H， Guan Z， He Y H. Biocatalytic domino reaction： synthesis of 2H-1-benzopyran-2-one derivatives using alkaline protease from Bacillus licheniformis[J]. Green Chemistry， 2011， 8（51）：2048-2054.