王光花， 吴娟丽， 赵苗苗， 张 杰， 邹莉玲， 李 觉

(1. 同济大学附属第一妇婴保健院产科，上海 201204； 2. 同济大学医学院心肺血管中心，上海 200092)



·临床研究·

妊娠期糖尿病与新生儿不良结局关系的meta分析

王光花1， 吴娟丽2， 赵苗苗2， 张 杰2， 邹莉玲2， 李 觉2

(1. 同济大学附属第一妇婴保健院产科，上海 201204； 2. 同济大学医学院心肺血管中心，上海 200092)

目的 评价妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)与新生儿不良结局的关系及其影响程度。方法 通过搜索PubMed、Web of Science、Ovid、Elsevier和Cochrane数据库，收集1970—2013年所有公开发表的关于GDM对妊娠结局影响的队列研究文献。两名相关专业人员采用Newcastle-Ottawa Scale文献质量评价量表，独立对纳入文献进行质量评价，应用RR值比较分析其合并效应，异质性高时采用随机效应模型，反之采用固定效应模型。结果 最终纳入文献15篇，13项研究评分>7分。GDM组新生儿3129名，非GDM组27674名。GDM孕妇发生巨大儿、大于胎龄儿、新生儿低血糖、新生儿黄疸、肩难产和先天性畸形的风险均比非GDM孕妇高，其RR(95%CI)分别为： 2.81(1.88～4.22)、1.87(1.20～2.90)、2.28(1.60～3.23)、1.46(1.11～1.92)、3.41(1.85～6.27)和1.65(1.17～2.35)，差异有统计学意义。结论 GDM与肩难产、巨大儿、低血糖、大于胎龄儿、先天畸形和新生儿黄疸6种新生儿不良结局密切相关，发生肩难产的风险最高。

妊娠期糖尿病； 队列研究； 新生儿结局； meta分析

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)是孕妇常见的并发症。随着生活方式的变迁，生育年龄的后移以及GDM诊断标准的变更，GDM发病率在全球范围内快速增长，从2.7%上升至25.5%[1-5]。尽管调查研究[6-13]显示GDM与新生儿的不良结局密切相关，但具体影响程度仍不明确，且GDM对不良新生儿结局的影响仍存在争议。研究显示巨大儿、大于胎龄儿(large for gestational age, LGA)、新生儿低血糖、新生儿黄疸、肩难产和先天畸形与GDM密切关系，然而亦有报道未发现其相关性[14-19]。本研究通过收集国内外公开发表的前瞻性和回顾性队列研究文献进行meta分析，探索GDM与各种新生儿不良事件之间的关系及影响程度。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过搜索PubMed、Web of Science、Ovid、Elsevier和Cochrane数据库，收集1970—2013年所有公开发表的关于GDM对妊娠结局影响的队列研究文献。英文检索词为： GDM相关(GDM, pregnancy hyperglyce-mia, pregnancy impaired glucose tolerance, pregn-ancy glucose abnormalities)和妊娠结局(如： neonatal outcomes, maternal outcomes, pregnancy complications or birth outcomes)。

1.2 文献纳入标准

(1) 1970—2013年间公开发表的关于GDM与妊娠结局的队列研究文献；(2) GDM的诊断标准包括： WHO、NDDG (National Diabetes Data Group)和C&C(Carpenter and Coustan)标准；(3) 包含GDM组和对照组(正常血糖或糖代谢异常但未达到满足GDM诊断标准)的新生儿出生结局；(4) 结局变量包括： 巨大儿、LGA、小于胎龄儿(small for gestational age, SGA)、新生儿低血糖、新生儿黄疸、呼吸窘迫综合征、肩难产、先天畸形、死产、围产儿死亡。

1.3 文献排除标准

(1) 研究对象为孕前糖尿病(pre-gestational diabetes mellitus， PGDM)，怀孕前服用降糖药物，糖代谢异常史或明显的临床糖尿病症状，多胎妊娠的文献；(2) 无法准确翻译成英文的文献；(3) 没有对照组或可比性不强(如PGDM、空腹血糖受损等未达到GDM的诊断标准；或由其他标准诊断的GDM)的文献；(4) 重复报告、质量较差的研究。

1.4 文献筛选和资料提取

为避免文献筛选出现偏倚，由两名相关专业人员根据检索策略及纳入排除标准，通过阅读文献的摘要分别进行文献初筛，对样本量小、信息或数据不全、统计学方法不明确、重复报道等质量较差的文献予以剔除，独立完成后进行比对，对纳入有分歧的文献，通过讨论达成共识。

1.5 质量评价

由两名相关专业评价者采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文献质量评价量表，独立对纳入文献进行质量评价[20]。对评价有分歧的文献，通过讨论达成共识。

1.6 统计学处理

采用RevMan 5.0和Stata 11.0进行meta分析。首先进行纳入文献异质性的检验，即纳入分析的各项研究结果的一致性或趋向性，用I2值表示。当I2值为25%、50%和75%时，分别代表异质性的低、中、高程度。应用相对危险度(relative risk， RR)比较分析其合并效应，若I2<50%采用固定效应模型(fixed effect model, FEM)进行分析；反之使用随机效应模型(random effect model, REM)。采用meta回归进行亚组分析以确定异质性的潜在来源，森林图展示被纳入研究因素的RR值和95%CI，漏斗图了解文章发表的潜在偏倚。

2 结 果

2.1 纳入文献的基本情况

本研究共检索到相关文献1056篇，根据纳入排除标准最终纳入15篇文献，其中前瞻性队列研究9篇，回顾性6篇。采用NOS文献质量评价量表进行质量评估，其中13项研究评分>7分，显示相关研究质量较高。纳入的研究覆盖亚洲、欧洲和非洲，累计病例30800例。孕妇平均年龄24.0～34.7岁。GDM组的新生儿3129名(含3名GDM孕妇生的双胞胎)，非GDM组27674名；GDM组和非GDM组的新生儿平均体质量分别是3204～3657g 和 3141～3604g(表1)。

表1 纳入15项研究的特征

NA： not applicable; WHO： world health organization criteria; C&C： Carpenter and Coustan Criteria;NDDG： National Diabetes Data Group criteria;Cohort： prospective cohort study; Retro = retrospective cohort study

2.2 meta分析结果

纳入文献所研究的都是一种或多种新生儿不良结局，当某一种不良结局相关研究文献较少时，合并的RR值可信度会降低，因此本研究剔除部分新生儿不良结局(相关研究文献<3篇)，选出相关研究文献≥3篇且可能与GDM相关的10种新生儿不良结局。调整种族、产妇年龄、BMI等混杂因素后，GDM与6种结局密切相关，其余4种无法确定是否相关(表2)。

2.2.1 巨大儿 共8项[16-19,21-24]研究分析了GDM与巨大儿的关系，其中GDM组1830例，非GDM组20170例。I2>50%，采用REM加权合并后的RR值为2.81(95%CI： 1.88～4.22)，GDM组巨大儿的发生率明显高于非GDM组，差异有统计学意义，见图1A。Odar等[24]的研究因GDM组样本量<50，故RR值较高，为7.33(95%CI： 2.21～24.32)。

表2 GDM与新生儿不良结局关系的meta分析

2.2.2 LGA 共7项[17-18,25-29]研究分析了GDM与LGA的关系，其中GDM组1317例，非GDM组13597例。I2=83%，采用REM加权合并后的RR值为1.87(95%CI： 1.20～2.90)，提示GDM增加发生LGA的风险，见图1B。

2.2.3 新生儿低血糖 共5项GDM与新生儿低血糖关系的研究[18,22-23,25,27]，其中GDM组939例，非GDM组6413例。I2=46%，采用FEM合并后的RR为2.28(95%CI： 1.60～3.23)，其中Abdelgadir等[25]的研究，GDM组样本量<50。考虑样本量对研究异质性的影响，将其排除后I2=34%，用FEM加权合并后的RR值为2.11(95%CI： 1.47～3.02)，差异有统计学意义，提示GDM显著增加新生儿低血糖发生的风险，见图1C。

2.2.4 新生儿黄疸 共5项[18,23,25,27,29]关于GDM与新生儿黄疸相关的研究，其中GDM组939例，非GDM组6735例。除Avdelgadir等[25]的报道外，其余4研究显示GDM与新生儿黄疸略相关。纳入文献无异质性(I2=0%,P=0.60)，合并后的RR为1.46(95%CI： 1.11～1.92)，见图1D。

2.2.5 肩难产 4项[14,17,21,24]无异质性(I2=9%)的研究显示，GDM孕妇发生肩难产的风险是非GDM孕妇的3.41倍(95%CI： 1.85～6.27)。GDM组850例，非GDM组17415例，见图1E。

2.2.6 新生儿先天畸形 GDM与新生儿先天畸形关系的研究共9项[14,16,18,22-24,27,29-30]，无异质性(I2=6%,P=0.38)。其中GDM组1587例，非GDM组9388例，GDM孕妇发生新生儿先天畸形的风险是非GDM的1.65(95%CI： 1.17～2.35)倍，见图1F。

图1 GDM与新生儿不良结局关系的meta分析Fig.1 Meta analysis of association between GDM and adverse neonatal outcomesA： 巨大儿；B： LGA；C： 新生儿低血糖；D： 新生儿黄疸；E： 肩难产；F： 新生儿先天畸形

2.2.7 SGA 6项[18,25-29]关于SGA的研究(I2=0%,P=0.70)，GDM组1095例，非GDM组7092例，RR为1.00(95%CI： 0.77～1.30)，无法确定GDM和SGA之间是否存在相关性。

2.2.8 呼吸窘迫综合征 4项[14,18,22,29]研究对象和干预措施相似的研究(I2=6%，P=0.36)，累计病例1976例，其中GDM组715例。结果显示，GDM并非发生呼吸窘迫综合征的决定性因素(RR=1.74,95%CI： 0.95～3.21)。

2.2.9 死产 共4项[14,16,24,30]关于死产的研究，其中GDM组517例，非GDM组2403例。这些研究异质性很高(I2=78%)，合并后的RR为4.20(95%CI： 0.93～18.91)，显示GDM与死产间无显著相关。

2.2.10 围产期死亡 4项[18,23,27,29]关于新生儿围产期死亡的研究间无异质性(I2=5%)，合并后的RR值为0.78(95%CI： 0.27～2.28)，因此无确凿证据证实GDM孕妇发生新生儿围产期死亡的风险增加。

巨大儿、LGA和死产3种不良结局的研究存在较高的异质性。如表3所示，按照GDM诊断标准、研究类型和研究国家对巨大儿分亚组进行meta回归分析，按照GDM诊断标准、研究类型对LGA和死产分亚组进行分析，结果显示各亚组间均无明显差异。

表3 新生儿不良结局(巨大儿、LGA、死产)的meta回归分析

3 讨 论

GDM是危害母儿健康的常见并发症之一。本研究发现，GDM孕妇发生肩难产、巨大儿、低血糖、LGA、先天畸形和新生儿黄疸的风险均比非GDM孕妇高，其RR值分别为： 3.41、2.28、2.81、1.87、1.65、1.46。按照发生的风险程度从大到小排列依次为： 肩难产、巨大儿、新生儿低血糖、LGA、先天畸形和新生儿黄疸。

国内外研究显示，GDM可导致巨大儿等多种围生期并发症，严重影响母婴健康，但关于GDM对各种新生儿不良结局的影响及程度，以及对何种结局影响大的研究却很少。Wendland等[15]关于GDM(WHO标准)与妊娠结局的系统综述显示： GDM孕妇发生巨大儿、LGA、围产期死亡的RR(95%CI)分别为1.81(1.47～2.22)；1.53(1.39～1.69)；1.55(0.88～2.73)。与之相比，本研究发现4种新生儿不良结局与GDM密切相关，分别为肩难产、新生儿低血糖、先天畸形和新生儿黄疸，且巨大儿和LGA有一个更高的RR值，与之相吻合的是本研究同样未能证实GDM和新生儿围产期死亡相关。本研究的结果与以往报道一致，GDM孕妇发生新生儿低血糖、先天性畸形、黄疸和肩难产的风险较高[31-35]，GDM与新生儿呼吸窘迫综合征间无明显联系[36]。本研究未能发现GDM和SGA、呼吸窘迫综合征、死产之间有显著相关，可能与样本量偏小、干预、风险偏倚以及阴性结果的研究未获发表有关。因此，未来尚需进行大样本的前瞻性队列研究。

流行病学和临床研究表明，GDM是发生巨大儿的危险因素，而且其子代将来肥胖和糖尿病的危险性大大增加[37-38]。GDM性巨大儿与胎儿长期处于母亲高血糖所致的高胰岛素血症环境，不断促进蛋白、脂肪合成，抑制脂肪分解，导致过度发育有关。文献报道： GDM和非GDM妇女巨大儿的发生率分别为： 19.5%和6.8%[39]。本研究显示，GDM妇女发生巨大儿的风险是非GDM孕妇的2.81倍。因纳入的巨大儿相关性文献的异质性偏高(I2=76%)，按照GDM诊断标准、研究类型和研究国家分亚组进行异质性分析，但各亚组间无明显差异，异质性来源难以解释。采用C&C诊断标准的2项研究合并后RR值(1.61,95%CI： 0.64～4.05)明显低于WHO和NDDG诊断标准的RR值[(3.36,95%CI： 2.07～5.46)和(3.57,95%CI： 2.76～4.60)]，考虑与C&C诊断标准口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test, OGTT)的各时间点血糖界值均低于其他两个诊断标准有关，验证了在更低的血糖浓度对GDM孕妇进行干预可以预防和降低不良结局的发生[40]。不足的是纳入文献的巨大儿定义未统一，Lin等[19]定义为： 新生儿出生体质量超过4000g；Jensen等[23]定义为： 新生儿出生体质量超过4500g；Baliutaviciene等[22]定义为： 新生儿出生体质量超过平均出生体重的第90百分位，因各研究样本量少，本研究未做亚组分析。

Vivet-Lefebure等[41]进行的一项前瞻性研究发现，GDM组LGA的发生率(22.5%)明显高于对照组(10.1%)。本研究结果与之相符，但LGA相关的研究异质性较高(I2=83%)，按GDM诊断标准和研究类型分亚组分析，各亚组间无明显差异，无法鉴定异质性的主要来源。Lapolla等[42]报道，GDM患者与正常孕妇相比，死胎(0.34%vs0.30%)和新生儿死亡(0.29%vs0.32%)的发生率无差异。2010年，Fadl等[9]报道，GDM孕妇围产期新生儿死亡、死胎和新生呼吸窘迫综合征的发生率与正常孕妇无差异。本研究显示，GDM对死产影响的研究异质性偏高，因样本量偏少，亚组分析无显著结果。未来可通过前瞻性的研究或个体层面的meta分析来评估异质性的主要来源。

本研究的优点在于纳入大型队列研究，研究覆盖多个地区的12个国家，累计病例30800例，所有纳入研究的单个新生儿不良结局分析的GDM组病例均超过500例，非GDM组均超过1000例，排除信息或数据缺失、统计学方法不明确和低质量的文献后经质量评价纳入研究的文献样本量较大，具有较好的代表性和可靠性。总结所有文献中研究最多的新生儿不良结局共10种，较具全面性。当然本研究也存在一定的不足。(1) 巨大儿、LGA和死产3种不良结局的研究存在较高的异质性，多元回归分析确定异质性的来源但均未能找到原因。(2) 当从原始研究提取数据时，OGTT异常但未达到GDM诊断标准的轻度糖代谢异常均被纳入到非GDM组，导致研究中GDM对新生儿不良结局的影响被低估。(3) 语言偏倚、发表偏倚等多种因素均会对本研究结果产生影响。未来的研究应需努力探索GDM与其他几个新生儿结局的关系。

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Association of gestational diabetes mellitus with adverse neonatal outcomes： a meta-analysis

WANGGuang-hua1,WUJuan-li2,ZHAOMiao-miao2,ZHANGJie2,ZOULi-ling2,LIJue2

(1. Dept. of Obsterics, Shanghai First Maternity and Infant Hospital, Tongji University, Shanghai 201204, China；2. Heart, Lung and Blood Vessel Center, Medical College，Tongji University, Shanghai 200092， China)

Objective To assess the relationship between gestational diabetes mellitus (GDM) and adverse neonatal outcomes. Methods The electronic database PubMed, Web of Science, Ovid, Elsevier and Cochrane were used to search English-language cohort studies published from 1970—2013, the quality of included studies was independently assessed by two reviewers using the New-Castle-Ottawa Scale (NOS). If heterogeneity was high, the relative risk (RR) was pooled using random effect model; otherwise, fixed effect model was applied. Results Fifteen studies were included, comprising 3129 newborns in GDM group and 27674 newborns in Non-GDM group. The quality score of 13 studies was>7 assessing by NOS. Six adverse neonatal outcomes were associated with GDM： macrosomia (RR=2.81, 95%CI： 1.88-4.22), Large for gestational age (RR=1.87, 95%CI： 1.20-2.90), hypoglycemia (RR=2.28, 95%CI： 1.60-3.23), neonatal jaundice (RR=1.46, 95%CI： 1.11-1.92), shoulder dystocia (RR=3.41, 95%CI： 1.85-6.27), and congenital malformations (RR=1.65, 95%CI： 1.17-2.35). Conclusion GDM is closely associated with six adverse neonatal outcomes in our study. According to risk stratification of adverse neonatal outcomes, the descending order is： shoulder dystocia, macrosomia, hypoglycemia, large for gestational age, congenital malformations and neonatal jaundice.

gestational diabetes mellitus; cohort study; neonatal outcomes; meta-analysis

10.16118/j.1008-0392.2016.01.014

2015-05-30

上海市浦东新区卫计委重点学科群项目(PWZxq2014—02)

王光花(1977—)，女，主治医师，博士.E-mail： ghwang@tongji.edu.cn

李 觉.E-mail： jueli@tongji.edu.cn

R 714.25

A

1008-0392(2016)01-0065-08