唐惠林 门 鹏 翟所迪

（北京大学第三医院 北京 100191）

碳酸镧治疗终末期肾病高磷血症的快速评估

唐惠林 门 鹏 翟所迪

（北京大学第三医院 北京 100191）

目的：快速评估碳酸镧治疗终末期肾病高磷血症的有效性、安全性和经济性。方法：计算机检索相关数据库，并按照纳入排除标准筛选文献、提取资料、评价质量，最后综合分析得出结论。结果：共纳入12项研究，包括5项系统评价/meta分析和7项经济学研究。结果显示，与传统磷结合剂相比，碳酸镧可显著降低血磷水平、降低高钙血症的发生率并维持甲状旁腺激素相对稳定。在经碳酸钙治疗失败的患者中，碳酸镧治疗具有成本效益优势。在真实世界中，将司维拉姆转换为碳酸镧单药治疗，可节省药费并显著降低日费用。结论：碳酸镧可有效降低血磷水平，且不增加高钙血症的风险。建议高磷血症伴高钙血症和（或）血管钙化/iPTH持续降低/低转运性骨病，以及传统磷结合剂治疗失败者，使用碳酸镧治疗。

碳酸镧；终末期肾病；高磷血症；经济学；快速评估

高磷血症是慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)的常见并发症，尤其在终末期肾病患者中[1]。高磷血症除引发继发性甲状旁腺功能亢进和骨代谢异常外，还可导致心脏及血管等转移性钙化，与心血管疾病（cardivascular diease, CVD）和全因死亡率相关[2][3]。CKD患者中，血磷每升高1mg/dl，相对死亡率增加18%[4]。终末期肾病（Endstage renal disease，ESRD）患者血磷水平高于6.5mg/dl的相对死亡率是2.4-6.5mg/dl的1.27倍[5]。此外，高磷血症也是降低CKD患者生活质量及增加治疗费用的独立危险因素[6]。2003年肾脏病患者生存质量（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，KDOQI）指南建议CKD5期患者的血磷目标值为3.5-5.5mg/ dl[7]，2009年全球肾脏病预后组织（Kidney Disease | Improving Global Outcomes，KDIGO）指南则加强血磷的控制，建议CKD-5D患者血磷趋近于正常水平[8]。因此，控制高磷血症是ESRD患者治疗的重要目标。

然而，通过限制磷摄入和透析并不足以清除体内多余的磷[9]。患者仍需口服磷结合剂控制血磷水平[10]。传统磷结合剂（含钙或含铝）虽然价格便宜，但长期使用可导致多种副作用。如含铝磷结合剂长期使用导致铝潴留[11]。含钙磷结合剂可导致高钙血症、血管钙化，增加CVD和全因死亡率的风险[12]。目前新型磷结合剂相继上市[13]。碳酸镧作为一种新型的非铝，非钙的磷结合剂，被证实可有效控制ESRD患者的高磷血症，并减少高钙血症的发生率[14]。已在国内批准用于慢性肾功能衰竭透析患者高磷血症的治疗，但目前缺乏对碳酸镧治疗高磷血症的卫生技术评估。本研究旨在借鉴循证医学的方法和标准，获得碳酸镧治疗高磷血症的最佳证据，综合评估其与相似治疗药物的有效性、安全性和经济性，为卫生政策制定者提供当前可得的最佳决策证据。

1 资料与方法

1.1 纳入排除标准

研究对象：ESRD或透析患者。干预措施：碳酸镧。对照措施：安慰剂或其他阳性对照药（包括传统磷结合剂和司维拉姆）。结局指标：血磷达标率（1.13-1.78mmol/ L）、血磷水平、血清甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)水平、总不良反应发生率、全因死亡率、心血管事件、高钙血症发生率、血管钙化、其他不良反应等。研究类型：卫生技术评估（health technology assessment, HTA）和系统评价（systematic review, SR）/Meta分析；评价碳酸镧的经济学研究。排除标准：会议摘要。

1.2 检索策略

计算机检索Pubmed, Embase, the Cochrane Library, CNKI, 维普和万方等数据，同时检索专业HTA相关数据库。用“碳酸镧/lanthanum carbonate”进行全文检索或主题检索。时限均从建库至2014年8月。

1.3 文献筛选、资料提取和质量评价

由1位评价者筛选文献并提取资料和数据。另1位评价者进行核对，如遇分歧通过讨论或咨询第三位评价者解决。按预先设计的资料提取表提取资料和数据，内容包括纳入研究的一般资料，如检索时间、纳入人群、样本量、干预措施、结局指标和结论等。目前全球尚无HTA 质量评价方法，故采用HTA checklist评价其质量，SR/Meta分析采用AMSTAR量表进行评价[15]。

1.4 数据处理

根据数据特征，采用定性描述方法。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检并排除重复文献后获得1835篇文献，经逐层筛选后，最终纳入12个研究[16]-[27]，其中SR/ Meta、经济学研究分别为5和7项。其中郭华发表的英文文章[18]评价碳酸镧与安慰剂及传统磷结合剂相比疗效，而张晓娟的文章[28]只评价了碳酸镧与传统磷结合剂相比较的作用，故本评价只纳入郭华的研究。Navaneethan SD等的研究[29]只评价磷结合剂在慢性肾病患者中预防骨病的作用，其数据也被其他研究所更新，故排除。

2.2 纳入文献的基本特征

本研究共纳入5篇SR/meta分析[16]-[20]，发表时间2006年到2014年，其中检索最新的日期为2013年3月。3篇为英文文章，3篇为中文文章。纳入研究基本特征见表1，质量评价结果见表2。

2.3 有效性评价

2.3.1 血磷变化情况

5项SR /meta分析评价了碳酸镧与安慰剂比较对血磷变化的影响，结果显示碳酸镧可显著降低血磷水平并提高血磷达标数（P<0.05）。同时5项SR/meta分析评价了碳酸镧与传统磷结合剂比较对血磷变化情况的影响，结果显示应用较少片数的碳酸镧，即可达到与传统磷结合剂相同的降低血磷水平及血磷达标人数。2项SR/meta分析均纳入1项RCT评价碳酸镧与司维拉姆相比在降低血磷方面的疗效。结果显示碳酸镧和司维拉姆分别下降血磷1.7mg/dl±0.1mg/dl和1.4mg/ d±0.1mg/dl，差异无统计学意义；但在所有完成试验的患者当中碳酸镧比司维拉姆多下降血磷0.5mg/dl，结果有统计学意义。

表1 纳入SR/meta分析的基本特征

表2 AMSTAR量表评价SR/Meta分析的质量

2.3.2 甲状旁腺激素水平变化情况

4项SR/meta分析评价了碳酸镧与安慰剂相比对PTH水平变化的影响，结果显示碳酸镧较安慰剂明显降低PTH水平。2项SR/meta分析评价了碳酸镧与传统磷结合剂相比对PTH水平变化的影响，结果显示碳酸镧可增加iPTH水平，减少低转运骨病的发生。

2.4 安全性情况评价

2.4.1 总不良反应发生率

2项SR/meta分析评价了总不良事件发生率，结果显示与安慰剂相比，碳酸镧并未增加总不良事件发生率。未检索到评价碳酸镧与传统磷结合剂和司维拉姆的相比较的SR/ meta分析。

2.4.2 高钙血症发生率

3项SR/meta分析评价了碳酸镧与传统磷结合剂相比对高钙血症风险的影响，结果显示与传统磷结合剂相比，碳酸镧可显著降低高钙血症发生率。

2.4.3 全因死亡率

3项SR/meta分析的结果显示与传统磷结合剂相比，碳酸镧可降低全因死亡率。

2.4.4 心血管事件

1项SR/meta分析的结果显示碳酸镧的心血管事件发生率与传统磷结合剂相似。

2.4.5 血管钙化

2项SR/meta分析的结果显示与传统磷结合剂相比，碳酸镧可显著降低血管钙化风险。

2.4.6 其他不良事件

5项SR/meta分析均报道了副作用，其中3项SR/meta分析提供了具体的数据。除恶心和呕吐外，与对照组相比，碳酸镧并未显著增加药物的副作用。

2.5 药物经济学评价

共纳入7篇研究评价碳酸镧的药物经济学研究[21]-[27]，其中3项在美国进行，2项在英国进行，1项在加拿大进行，1项在日本进行，未检索到中国的药物经济学研究。5项研究为转换为碳酸镧治疗后的药物经济学评价。结果显示，与单用碳酸钙或司维拉姆相比，碳酸镧治疗具有成本效益。2项比较碳酸镧和司维拉姆治疗高磷血症的真实世界研究，显示盐酸/碳酸司维拉姆转换为碳酸镧单药治疗，可潜在节省药费，并显著降低日负担，而不影响血磷的控制。

3 讨论

HTA的目的是通过评价某项治疗技术的有效性，安全性和经济性，为各层次决策者提供决策依据。本快速HTA 以SR/Meta分析作为当前最佳证据，通过定性分析得出结论。本评估共纳入5项SR/meta分析比较碳酸镧与安慰剂，传统磷结合剂和司维拉姆等有效性和安全性结果，同时纳入7项碳酸镧药物经济学研究。有效性方面，碳酸镧可显著改善患者高磷血症的情况，显著降低患者的血磷水平，并提高血磷患者的达标比例，且维持iPTH水平正常范围。安全性方面，碳酸镧的总不良反应发生率与安慰剂相似。与传统磷结合剂相比，碳酸镧可显著降低高钙血症发生率。1项研究显示碳酸镧可改善血管钙化。在降低全因死亡率方面，1项研究显示碳酸镧与传统磷结合剂相比可显著降低全因死亡率，而另外1项研究发现碳酸镧可降低全因死亡率的风险，但两组间无统计学差异。结合文献分析发现：（1）与不治疗比较：一项来自欧洲的大型前瞻性队列研究(COSMOS研究，包括了6297例血液透析患者，随访3年)的结果提示，无论是单独使用碳酸镧还是碳酸镧联合其他磷结合剂，均比不应用磷结合剂组显著降低全因死亡率[30]；（2）与其他治疗方案比较：一项回顾性研究(包括1354例透析患者)比较碳酸镧与标准治疗对患者全因死亡的影响，结果提示，与标准治疗相比，碳酸镧没有降低全因死亡率，但在年龄>65岁的患者中碳酸镧可以降低死亡率达32%[31]。2015年发表的一项日本22个透析中心、2292例持续血透患者的回顾性研究显示：与其他磷结合剂相比，碳酸镧可以将血磷水平＞6.0mg/dl的透析患者的生存率提高48%[32]。

卫生经济学方面显示，碳酸镧与其他磷结合剂（含钙磷结合剂以及司维拉姆）相比具有经济学效益。但纳入的经济学研究多数来自发达国家，以欧美为主，主要从政府和医保的角度，采用经济学模型分析碳酸镧与碳酸钙和/或司维拉姆的成本，尚缺乏在中国开展的研究。

本研究在以下方面存在一定的局限性：①因未检索到相关的HTA研究，最终仅纳入SR/meta分析。由于SR/meta分析纳入的原始研究存在重叠的可能性，且原始研究本身也存在一定偏倚风险，证据质量有待提高。② 检索时，未对语言进行限制，最终仅纳入中英文文献，可能存在偏倚。③纳入证据多来自发达国家，尤其是经济学证据，缺乏我国本土证据。

4 结论

碳酸镧可显著降低血磷水平且具有较好的安全性。与传统磷结合剂相比，碳酸镧可显著降低高钙血症的发生率并维持iPTH相对稳定，且具有显著经济学效益。建议透析高磷血症伴高钙血症和/或血管钙化、和/或iPTH持续降低（低于正常上限2倍）和/或低转运性骨病，以及传统磷结合剂治疗失败的患者，使用碳酸镧进行治疗。

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（本栏目责任编辑：刘允海）

Lanthanum Carbonate for Treating End Stage Renal Disease Patients with Hyperphosphatemia: a Rapid Assessment

Tang Huilin, Men Peng, Zhai Suodi
(Peking University Third Hospital, Beijing, 100191）

Objective: To rapidly assess the efficacy, safety, and economics of lanthanum carbonate for treating end stage renal disease (ESRD) patients with hyperphosphatemia. Methods: We searched relevant databases, selected studies according to inclusion and exclusion criteria, and then extracted data, assessed the quality, and made f nal conclusion after comprehensive analysis. Results: Finally, 12 studies were selected, including 5 systematic review/meta-analysis and 7 economics analysis. Lanthanum carbonate could signi f cantly decrease serum phosphor levels, and was signi f cantly associated with lower risk of hypercalcemia and stable parathyroid hormone levels. Lanthanum carbonate was cost-ef fectiveness in patients who are not adequately controlled by calcium carbonate. In real world, lanthanum carbonate monotherapy shifted from sevelamer could save costs and reduce daily tablet burden. Conclusions: Lanthanum carbonate is ef fective in reducing phosphor levels, without increasing the risk of hypercalcemia, and can be used in the patients who are not adequately controlled by conventional phosphate binders, or patients with hypercalcemia or low turn-over bone disease.

Lanthanum carbonate, end stage renal disease, hyperphosphatemia, economics, rapid assessment

F840.684 C913.7

A

1674-3830（2016）9-61-5

10.369/j.issn.1674-3830.2016.9.015

2016-8-22

唐惠林，北京大学第三医院主管药师，主要研究方向：循证药学。

本研究为北京大学第三医院种子基金项目（编号：85451-01）。