屠鹏飞

中药药效物质与作用机制研究是中医药研究的基础

中药药效物质与作用机制研究是指在中医药理论指导下，采用现代生命科学、药学、信息学、化学等学科的理论和研究方法，阐明中药传统功效相关的药效成分、作用途径和作用靶点，诠释传统功效的药效物质及其作用机制，发现新用途。它是诠释中医药理论的重要研究内容，是中药质量控制、资源学和体内药物代谢等研究的基础，也是中药创新药物发现的关键工作。因此，中药药效物质与作用机理研究对中医药研究具有非常重要的作用。

第一，中药体内药效物质研究是阐明中药药效物质的有效途径。

中药药效物质研究已有近80年的历史，对中药尤其是单味中药物质基础的研究取得了很大成就，人参、丹参、黄连、麻黄等一大批常用中药的化学成分已基本清楚。传统中药药效物质的研究方法是通过分离纯化中药中的化学成分，在鉴定其结构基础上，再进行生物活性筛选，从而揭示中药作用的物质基础；或以活性为导向进行化学成分研究。这些研究方法往往都忽略了生物体内过程对中药化学成分的结构转化和/或代谢对药效的影响。中药大多口服给药，其成分经口服后，一部分以原型的形式吸收入血，另一部分在胃肠道菌群和肠肝酶的作用下，发生转化和/或代谢，使药物在体内外的生物活性发生很大变化。有些化合物经代谢后生物活性显著提高，如番泻苷、黄芩苷、芍药苷等；有些化合物经代谢后，活性降低或失去活性，如羟基华蟾毒精。因此，对中药来说，只有阐明其吸收进入体内的物质及其生物效应（直接在肠道发挥作用的药物除外），才能真正阐明中药的药效物质。

第二，中药体内药效物质研究“三部曲”。

中药体内成分包括中药中吸收入血的原型成分和体内代谢产物。中药体内药效物质研究也有近30年历史，常规研究方法一般采用液质联用等分析技术对体内成分进行分析，认为进入体内的成分就是药效成分。这种研究方法存在以下问题：其一，液质联用分析方法不能准确鉴定化合物的结构，尤其对于异构体；其二，中药进入体内的成分不一定都是有效成分。鉴于此，我们总结长期中药药效物质研究经验，提出中药体内药效物质研究“三部曲”，即：第一步，采用液质联用等方法分析中药体内成分，确定潜在的药效成分；第二步，通过中药原型成分分离和代谢产物制备等方法获得体内潜在的药效成分；第三步，采用体内外模型对体内潜在的药效成分进行活性验证和作用机理研究，最终阐明中药体内真正的药效物质。即：“体内潜在药效成分的发现→体内潜在药效成分的制备→体内潜在药效成分的药效验证”三部曲。

第三，中药活性成分的化学生物学研究是中药药效物质和作用机制研究的新方向。

化学生物学是采用化学方法研究生命科学的问题。通过化学生物学研究，发现小分子化合物的作用靶点和信号通路，既阐明化合物的作用机制，又有可能发现新的作用靶点和信号通路，对于创新药物的发现和生命科学的发展具有重要意义。

中医药治疗疾病具有与现代医学不同的理论体系和治疗方法。以中医药理论为指导，开展中药活性成分的化学生物学研究，其发现的作用靶点和信号通路与化学生物学发现的作用靶点和信号通路有可能完全不同，因此有更多机会发现新的作用靶点和信号通路，不仅对于阐释中药药效物质和作用机制具有重要意义，而且对于原创性创新药物的发现也具有重要作用。因此，中药活性成分的化学生物学研究将是中药研究领域一个具有很好发展前景的新方向。

中药是创新药物发现的重要源泉

中医药具有完整理论体系和丰富临床实践，为中华民族的繁衍和健康做出了巨大贡献。1000多种常用中药和浩瀚的古今方剂都是临床长期实践的产物，具有确切的疗效和较高的安全性，是中药创新药物发现不可多得的资源。在中医药理论指导下进行合理组方，更为中药新药的发现提供了广阔空间。麻黄素、小檗碱、青蒿素、五味子甲素、黄芩苷、黄芩素、延胡索乙素、川芎嗪、青藤碱、甘草酸等一大批临床一线使用的单体化合物药物都是从传统中药中发现的。

在少数民族生活的偏远山区，其疾病治疗基本靠当地的草医草药，形成很多特色的民族药物。民族药物除了藏药、蒙药、维药、傣药有文字记载，其他基本上没有文字记载，一般靠口述相传。口述相传的药物一般处方较小或单方、药效强、起效快，大胆使用有毒或峻烈的药物，是有效成分或有效部位新药发现的重要源泉。我国地域广阔，地理环境复杂，很多山区和偏远地区的人民治疗疾病也基本上靠当地的草医草药，形成很多特色的民间药物。与民族药物相似，民间药物也多数口述相传。据不完全统计，我国有民族民间药物近万种，再加上灵活变化的方剂，为创新药物的发现提供非常丰富的资源。石杉碱甲、丁苯酞、胡椒碱（抗癫灵）、灯盏乙素、山栀苷甲酯、8-O-乙酰山栀苷甲酯、胡黄连苷Ⅰ、胡黄连苷Ⅱ、蟾毒灵、雷公藤甲素、乙素等一批临床使用的单体药物或国际关注的活性化合物都来自于我国的民族民间药物。

天然产物是植物、动物和微生物长期适应环境或与天敌斗争中不断进化形成的代谢产物，一般都具有生理作用，只不过人类尚未发现而已。同时，天然化合物具有明显的结构多样性和类药性（Drug-like），这些化合物仅凭想象很难设计出来，通过化学方法也很难合成出来，如抗癌天然产物中的紫杉醇、喜树碱、长春碱等。因此，从天然产物中发现活性成分或创新药物的几率明显高于合成化合物。

综上所述，中药和民族、民间药物是我国创新药物发现的重要源泉。

（作者为北京大学药学院教授）