刘盛焱，罗华

(西南医科大学附属医院，四川泸州646000)

主观认知功能障碍人群脑脊液中β-淀粉样蛋白、tau蛋白的表达变化及其意义研究进展

刘盛焱，罗华

(西南医科大学附属医院，四川泸州646000)

主观认知功能障碍(SCI)是指个体感知到自身认知功能较前下降，但一系列神经心理学检查仍在正常范围内的一种状态。阿尔茨海默病(AD)是一个连续的疾病过程，包括轻度认知功能障碍(MCI)、临床前期AD和典型的AD三个阶段。SCI可能是AD超早期的一种表现。不同阶段AD患者脑脊液中的β-淀粉样(Aβ)蛋白、tau蛋白均存在不同程度的表达变化，SCI人群脑脊液中的Aβ蛋白、tau蛋白表达也有变化。脑脊液中Aβ蛋白、tau蛋白的表达变化对认知功能的下降具有一定的预测作用。

主观认知功能障碍；阿尔茨海默病；β-淀粉样蛋白；tau蛋白

认知功能障碍相关术语众多，早期的研究多以主诉记忆障碍(SMC)、主观记忆障碍(SMI)来描述主观上存在记忆障碍而一系列神经心理学测试正常的人群。但这些概念仅仅强调了记忆功能，而未涉及其他的认知功能障碍。后来出现了更全面的概念，如主诉认知功能障碍(SCC)、主观认知下降(SCD)和主观认知功能障碍(SCI)等。2010年，Rodda等[1]提出了SCI诊断标准。2014年Jessen等[2]提出了SCD诊断标准。以上两项诊断标准的核心是一致的，即主观上认为自身有认知障碍而又没有客观证据。因此，有理由认为SCC、SCD和SCI只是相同概念的不同说法，从概括的全面性和准确性方面考虑，“SCI”更为合适。Stewart[3]提出，老年人对大脑的潜在变化很敏感，可能在脑组织功能产生明显改变之前就有相应的主观感受。阿尔茨海默病(AD)是一个连续的疾病过程，包括轻度认知功能障碍(MCI)、临床前期AD和典型AD(老年性痴呆)三个阶段。目前，SCI与AD的关系尚不明确。SCI可能是AD超早期的一种表现，部分SCI人群可能是临床前期AD的重要人群。然而，不是所有的SCI都会发展为MCI或典型的AD，识别SCI人群中哪些人最有可能出现进一步的认知功能下降需要更客观的指标。β-淀粉样(Aβ)蛋白、tau蛋白在不同阶段的AD患者(MCI和典型的AD)脑脊液中均存在不同程度的表达改变，这对MCI进展为典型AD具有一定的预测作用。Aβ蛋白、tau蛋白在SCI人群的脑脊液中是否也存在表达变化？其作用是什么？目前相关研究较多。现将二者在SCI人群脑脊液中的表达变化及其意义研究进展情况综述如下。

1 SCI人群与其他不同认知人群脑脊液中Aβ蛋白、tau蛋白的表达比较

1.1 SCI人群与正常人群脑脊液中Aβ蛋白、tau蛋白的表达比较 Fortea等[4]研究发现，43.8%的SCI人群脑脊液中Aβ蛋白表达下降(<500 pg/mL)，47.1%的正常人群脑脊液中Aβ蛋白表达下降(<500 pg/mL)。Rami等[5]研究发现，35.3%的SCI人群脑脊液中Aβ蛋白表达下降(<495 pg/mL)，35.3%的SCI人群脑脊液中t-tau蛋白表达升高(<>356 pg/mL)，50%的SCI人群脑脊液中p-tau蛋白表达升高(>54 pg/mL)。Leoni等[6]研究发现，只有不足20%的SCI人群脑脊液中有Aβ蛋白、tau蛋白的表达发生变化。另有研究发现,SCI人群与正常人群脑脊液Aβ蛋白、t-tau蛋白或p-tau蛋白表达的差异均无统计学意义[7]。这可能与统计数据少、对脑脊液Aβ蛋白和tau蛋白表达异常的标准不一致有关；另外，SCI人群的异质性也可能影响研究结果。

1.2 SCI人群与MCI患者脑脊液中 Aβ蛋白、tau蛋白的表达比较 尽管有一些证据表明Aβ蛋白、tau蛋白在SCI人群和MCI患者脑脊液中的表达存在差异,但结果却是有争议的。Hooshmand等[8]对75例不同程度认知损害人群(SCI 29例，MCI 28例，AD 18例)的脑脊液Aβ蛋白、tau蛋白进行了检测，发现SCI人群脑脊液Aβ蛋白水平明显高于MCI患者，但两者脑脊液t-tau蛋白和(或)p-tau蛋白表达水平的差异无统计学意义。另外一项研究[9]也得到相同的结果。Grambaite等[10]研究发现，SCI人群较MCI患者有更低的脑脊液t-tau蛋白水平，但没有发现p-tau蛋白或Aβ蛋白水平有差异。还有一项[11]针对881例MCI患者的研究，将MCI分为单认知域健忘型、多认知域健忘型、单认知域非健忘型、多认知域非健忘型四种类型，与单认知域健忘型相比，SCI组有显著脑脊液Aβ蛋白水平升高和t-tau蛋白水平降低，p-tau蛋白水平没有差异。但Auning等[12]在研究抑郁症状对60例不同程度认知功能下降患者脑脊液生物标志物的影响的实验中发现，抑郁症状对患者脑脊液生物标志物的水平没有影响，SCI人群和MCI患者的脑脊液Aβ42蛋白、t-tau蛋白和p-tau蛋白水平的差异也无统计学意义。从以上的研究结果可以推测，SCI人群和MCI患者脑脊液Aβ蛋白、tau蛋白表达存在部分的差异，Aβ蛋白和(或)t-tau蛋白水平的变化较p-tau蛋白水平变化的意义更大。

1.3 SCI人群与AD患者脑脊液中 Aβ蛋白、tau蛋白的表达比较 Kester等[13]在一项横断面研究中，分析10年内来自不同记忆诊所的914例研究对象(SCI 337例，AD 547例，血管性痴呆30例)的脑脊液Aβ蛋白、tau蛋白表达水平，在矫正年龄、性别等因素后，发现SCI组的脑脊液Aβ蛋白表达水平明显高于AD组，而t-tau蛋白和p-tau蛋白表达水平较AD组显著降低。Jochemsen等[14]对118例研究对象(SCI 40例，AD 78例)脑脊液中的Aβ蛋白、t-tau蛋白、p-tau蛋白表达水平进行分析后，得出了相同的结果。也有一个研究[6]未发现SCI组、AD组存在脑脊液Aβ蛋白水平的差异，有两个研究[6,7]未发现SCI组、AD组存在脑脊液t-tau蛋白和p-tau水平的差异。

1.4 SCI人群与常染色体显性遗传AD(ADAD)患者脑脊液中Aβ蛋白、tau蛋白的表达比较 常见的AD多为散发型，还有一类特殊的AD，其具有集中性、家族性和遗传性，即ADAD。在淀粉样前体蛋白、早老素1以及早老素2基因中发现了230多个不同的ADAD基因突变。ADAD与散发型AD的病理过程基本一致，但发展更为迅速和严重。Ringman等[15]对比60例ADAD和120例散发型AD，发现ADAD患者有更多的神经斑、神经纤维缠结形成和淀粉样脑血管病变。2009年，Ryman等[16]报道了1例单纯记忆损害的家族性ADAD，该患者在44岁的时候出现了关于情景记忆的主观损害，随后的14 a出现了更广泛和严重的记忆损害，而其他认知功能仍保留，其家系中同代的另外两人也出现了类似的病程进展，提示ADAD可能存在SCI阶段。ADAD基因携带者几乎100%发展为AD，因此我们有理由相信其必然经过SCI到MCI最后发展为痴呆的过程。且其发病年龄很大程度上由家族史和突变类型决定[17]，具有相对可预测性。因此，ADAD基因携带者SCI阶段脑脊液Aβ蛋白、tau蛋白的表达变化具有重要的研究价值。

2 脑脊液中Aβ蛋白、tau蛋白表达水平变化的意义

2.1 辅助SCI的诊断 脑脊液中低水平Aβ蛋白表明淀粉样蛋白沉积增加,而高水平的t-tau蛋白和p-tau蛋白表明神经退化变性。Leoni等[6]研究发现,随着认知水平的变化(从正常人、SCI、MCI、进展型MCI到AD)，患者脑脊液t-tau蛋白和 p-tau蛋白水平明显升高，而Aβ蛋白水平明显下降。这一发现也符合国内学者2011年提出的AD诊断标准(简称NIA-AA 2011 标准)中对SCI的定位，该标准将AD的临床前阶段分为三期，其中第3期除病理生理改变(淀粉样蛋白沉积和神经元变性)外，还存在极轻微的认知下降，但尚未达到MCI的客观损害程度，认为此期即目前国际上提出的SCI期[17]。Aβ蛋白、tau蛋白在SCI人群脑脊液中的异常表达可作为诊断AD相关SCI的有力证据，但需注意排除其他原因(如焦虑、抑郁)导致的SCI。

2.2 预测SCI的发生及进展 大量的随访观察研究结果显示，脑脊液Aβ蛋白和tau蛋白的表达变化对认知功能下降具有一定的预测作用。van Harten等[18]发现，与非进展型SCI人群相比，进展型SCI(最终发展为MCI或AD)人群具有更低的脑脊液Aβ蛋白表达量和更高的tau蛋白表达量，Aβ蛋白、tau蛋白单独或者联合检测对认知功能下降进展至MCI或AD都具有预测作用。其中，单独的Aβ蛋白是最好的预测指标。有些研究则倾向于使用不同的脑脊液蛋白比值对AD进行预测，如Sierra-Rio等[19]定义脑脊液Aβ蛋白/p-tau蛋白<6.43为异常脑脊液蛋白比，拥有异常脑脊液蛋白比的人群中有72.4%(83% MCI和27% SCI)在5年中发展为痴呆，15%未发展为痴呆，而正常脑脊液蛋白比的人群中只有18.7%达到痴呆的标准；Antonell等[20]的研究虽然只观察到两例观察对象在1年内转化为AD，但这两个人都有主观记忆障碍和异常的Aβ蛋白、tau蛋白表达量；Hessen等[21]只针对t-tau蛋白的研究发现，在随访2年期间出现记忆下降的SCI人群比记忆有所改善的人群有更高的脑脊液t-tau蛋白表达水平；Visser等[22]发现，脑脊液Aβ蛋白、tau蛋白表达量无明显变化的SCI患者有显著的记忆改善。此外，Rolstad等[23]发现,在2年期间SCI人群中有很大的比例出现了速度/执行功能下降，这些都显示与脑脊液t-tau蛋白表达有关，然而没有任何一种认知功能测试结果显示与脑脊液Aβ蛋白表达有明显的关系。还有研究[24]对正常人群进行随访，发现那些在随访第3年后出现主观记忆障碍的个体其脑脊液Aβ蛋白表达量更低，然而其tau蛋白表达量并没有升高。

SCI人群除了脑脊液Aβ蛋白、tau蛋白表达异常，通过结构磁共振成像(sMRI)还可发现SCI人群的大脑灰质体积改变和脑白质病变程度，Sole-Padulles等[7]发现脑脊液t-tau和p-tau蛋白表达量与大脑灰质体积呈负相关，而脑脊液Aβ蛋白表达量与大脑灰质体积改变无关。另一项研究[25]得出了部分一致的结果，认为大脑灰质体积与脑脊液t-tau蛋白表达量呈负相关，与脑脊液Aβ蛋白表达量呈正相关。Stenset等[26]发现SCI患者脑白质损害越明显，其脑脊液Aβ表达量越低。Stewart等[27]对1 336例社区志愿者进行为期4年的随访研究，在随访期间动态观察其主观记忆障碍并行sMRI检查，发现最初观察到的脑脊液Aβ蛋白和tau蛋白表达变化、海马和脑灰质体积的改变、白质损害与随后出现的主观记忆下降具有一定的联系。由此推测，联合脑脊液Aβ蛋白和tau蛋白检测及sMRI检查对预测SCI的发生有一定的作用。

综上所述，从SCI人群到MCI、AD患者，其脑脊液中存在Aβ蛋白、tau蛋白表达水平的异常。观察脑脊液中Aβ蛋白、tau蛋白表达水平的变化对SCI人群认知功能的下降进展有一定的预测作用。脑脊液Aβ蛋白、p-tau蛋白表达水平的变化似乎可以预测SCI的发生，但还缺少更多多中心、大样本的研究证据。SCI人群是AD的高危人群，部分SCI有可能进展为MCI或AD，结合脑脊液Aβ蛋白、tau蛋白检测，有助于识别这部分高危SCI人群，为AD的早期干预及治疗提供更宽的时间窗。脑脊液生物标志物检测与神经影像学、神经遗传学等多学科联合研究是未来进一步的研究方向。目前还不能通过脑脊液Aβ蛋白、tau蛋白表达水平来区分SCI个体和健康老年人，这可能是因为SCI人群代表的是一个异质群体，并不是所有SCI的人都会发展为MCI或AD。

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罗华(E-mail: lzlh@sina.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.43.035

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2016-03-27)