高尿酸血症对慢性肾脏病的作用及机制研究

【关键词】高尿酸血症；慢性肾脏病；作用机制

由于饮食结构改变及人口老龄化，高尿酸血症(Hyperuricemia,HUA)发病率呈逐渐上升趋势。尿酸作为人体嘌呤代谢的终产物，70% 由肾脏排泄清除，其生成增多和(或)排泄减少可致HUA。慢性肾功能不全患者肾脏排泄尿酸功能受损，常发生HUA，部分慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease,CKD)患者更在肾功能不全之前已出现HUA。这种现象更新了既往仅将CKD患者HUA升高视为肾功能不全后果和标志的观点，认为HUA主动参与了CKD的发生发展。本文综述HUA在CKD中作用及机制的研究进展。

1HUA在CKD中的作用

HUA在CKD中作用的研究主要包括肾脏组织形态学、血流动力学改变，肾功能损害及不良事件发生率等。

1.1肾脏形态学改变

相关研究表明血尿酸水平与肾脏组织形态学的某些病理改变相关。有研究证实CKD伴HUA患者肾小管间质病变发生率较高，肾血管病变及肾小球硬化程度也较重。在IgA肾病(IgA nephropathy,IgAN)研究中，Zhou等[1]证实血尿酸水平与肾小管间质病变程度呈正比；Cheng等[2]研究表明HUA组较尿酸正常组患者肾小管间质纤维化、肾血管病变及肾小球硬化发生率均较高。提示HUA可能参与了肾脏的病理变化，但因果关系尚欠明确。

1.2血流动力学改变

血流动力学改变是肾脏组织病理变化的重要始动因素，HUA对血流动力学的影响，整体表现为血压升高，局部表现为肾血管内皮功能失调。有临床研究表明血尿酸水平独立于基线肾功能，与原发性高血压的发生相关，给予合并HUA的原发性高血压患者降尿酸治疗可起到降血压作用[3]。CKD患者血尿酸水平与血压水平呈正相关，降尿酸治疗亦能降低血压[4]。HUA还引起内皮功能失调，如Kanbay等[5]的大样本研究表明，HUA组与尿酸水平正常组高血压患者比较，其收缩压和血清C反应蛋白(C Reactive Protein,CRP)水平更高，而估算肾小球滤过率(Estimated Glomerular Filtration Rate,eGFR)更低；进一步多元logistic回归分析显示，血尿酸水平与血流介导的血管扩张呈反比。提示HUA可致血管内皮功能失调。

1.3肾功能损害

长期血流动力学及肾脏组织病理变化终可导致患者肾功能损害。多项研究表明，在一定观察期限内，IgAN患者中HUA者较血尿酸水平正常者的eGFR下降程度及进入终末期肾病的比例更高,基线血尿酸水平与肾功能损害程度呈正相关，HUA成为独立于基线GFR的肾病进展的危险因素[2,6]。还有研究显示降尿酸治疗CKD伴无症状HUA患者具有改善血压控制情况及延缓肾功能恶化的作用[7,8]，而Goicoechea等[9]研究发现未予降尿酸治疗组患者的肾功能呈恶化趋势，但eGFR降幅不大，给予降尿酸治疗的患者CRP水平显著降低，且2年观察期内eGFR无显著变化。因此，降尿酸治疗对肾脏保护价值有待更多临床实验验证。

1.4不良事件发生率

CKD患者由于多系统受累而并发症较多，心血管事件发生率、心血管及全因死亡率均较高。多项研究证实，HUA可增加CKD患者上述不良事件发生率，如Goicoechea等[9]发现，接受降尿酸治疗的CKD患者比未行降尿酸治疗者在观察期内的心血管事件发生率较低，且差异有统计学意义。最近，Liu等[10]观察发现HUA是CKD3-5期患者心血管及全因死亡的危险因素，但并非肾脏病短期内进展及进入肾脏替代治疗的危险因素。而Oddenet等[11]研究发现CKD患者中血尿酸水平升高与心血管及全因死亡率升高具有相关性，但将血尿酸水平、肾功能同时纳入与心血管、全因死亡率的多因素相关分析时，发现上述相关性不具有统计学意义，因此需进行大规模前瞻性临床实验，以验证降尿酸治疗作为降低CKD患者心血管、全因死亡率及改善临床预后措施的可行性。

2HUA对CKD的作用机制

以往认为，HUA对CKD的病理作用仅是由尿酸盐结晶沉积于肾间质所致，现有实验研究已经表明，HUA所致CKD发生发展的机制包括：诱发氧化应激和炎症反应、激活肾素-血管紧张素系统(Rrenin-Angiotensin System，RAS)和(或)抑制一氧化氮合酶(Nitric Oxide Synthase，NOS)及上皮间质转分化(Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT)等，上述机制可先后出现或相互影响，引起肾血管病变或肾小管间质损伤，导致CKD发生及发展。

2.1肾血管病变

研究表明，HUA可致肾血管结构及功能改变，表现为入球小动脉增厚或血管舒张功能减弱，其作用机制通过诱发氧化应激、诱发炎症反应、激活RAS和(或)抑制NOS等途径实现。

2.1.1诱发氧化应激：实验显示HUA可于肾内诱发氧化应激，表现为肾脏NADPH氧化酶亚单位NOX-4及血管紧张素II表达增多，且采用超氧化物清除剂四甲基哌啶可在尿酸水平不变的情况下抑制氧化应激、肾入球小动脉增厚及收缩，即高尿酸通过氧化应激可诱发肾血管病变[12]；长期HUA诱发的肾内氧化应激，还可引起线粒体功能失调、ATP浓度降低、肾小管损伤、肾血管收缩及血压升高等[13]。

2.1.2诱发炎症反应：有研究指出，HUA可诱导炎症介质，血管平滑肌细胞的单核细胞趋化蛋白-1(Monocyte Chemoattractant Protein-1,MCP-1)基因表达，即通过增加相应mRNA及蛋白质合成使MCP-1增多；此外，HUA还可使核转录因子(Nuclear Factor-kappa B,NF-κB)、激活蛋白-1(Activator Protein-1,AP-1)、丝裂原活化激酶(MAPK)信号分子ERK p44/42、P38 以及环氧合酶-2(Cyclooxygenase-2,COX-2)mRNA的表达增多，进而导致MCP-1增多，引起血管平滑肌细胞增殖及血管壁增厚[14]。有动物实验表明，HUA模型大鼠与单纯肾部分切除术后大鼠相比COX-2的表达增加，且在入球小动脉处表现尤为突出[15]。进一步体外实验表明，用尿酸孵育血管平滑肌细胞可使其COX-2产生增多，并伴有平滑肌细胞增殖[15]。

2.1.3激活RAS和(或)抑制NOS：HUA还可通过活化RAS和(或)抑制NO生成导致肾血管重塑。有研究表明，降尿酸治疗可逆转HUA模型大鼠存在的高血压及入球小动脉增厚，而应用单纯降血压治疗则不能逆转入球小动脉病变的发生[16]。体外实验表明，尿酸可刺激血管平滑肌细胞增殖，但这种增殖现象可在一定程度上被RAS阻断剂逆转[16]。另有研究发现，HUA模型大鼠表现为球旁细胞分泌肾素增多及致密斑NOS减少，应用RAS阻断剂或NOS作用底物左旋精氨酸，均可使高血压、肾小球内高压及肾损伤得到缓解[17]。

2.2肾小管间质损伤

高尿酸对肾小管间质的损伤主要通过其诱导的氧化应激、炎症反应及EMT等机制实现。

2.2.1诱发氧化应激：相关研究表明，果糖代谢途径的多个过程可参与尿酸对肾脏的损害，例如果糖在果糖激酶催化下代谢，同步产生的尿酸及氧化剂可导致近端肾小管损伤[18]。长期HUA诱发的肾内氧化应激、NAPDH氧化、ATP浓度降低而促进肾小管上皮细胞凋亡，也是HUA致肾小管间质损害的依据[13,19]。

2.2.2诱发炎症反应: 前述果糖激酶催化果糖代谢生成的尿酸，除通过氧化应激引起近端肾小管损伤外，还可刺激近端肾小管上皮细胞产生MCP-1，进而引起单核、巨噬细胞浸润而致肾小管损伤[18]。高尿酸还能通过激活NF-κB和胞浆磷脂酶A2，阻止近端肾小管上皮细胞增殖[20]，通过诱导肾小管上皮细胞的黏附因子表达导致小管间质炎症[21]。最近一项研究发现，催化尿酸生成的黄嘌呤氧化酶可通过活性氧生成和丝裂原激活蛋白激酶磷酸酶(Mitogen-activated Protein Kinase Phosphatase-1,MKP-1)失活，以使c-Jun氨基末端激酶(c-Jun Amino-terminal Kinase,JNK)发生脂多糖介导的磷酸化作用，进而导致MCP-1产生，而降尿酸治疗可抑制上述过程介导的MCP-1产生[22]。

2.2.3EMT: 在HUA鼠模型和肾小管上皮细胞试管实验中均可证明高尿酸通过减少E-钙粘素合成、增加其降解及增加α-平滑肌肌动蛋白表达而诱导肾小管EMT发生，降尿酸治疗可有效阻止此过程[23]。Kim等[24]在对糖尿病鼠模型的研究中发现，降尿酸治疗可缓解转化生长因子β1(Transforming Growth Factor-β1，TGF-β1)介导的小管间质纤维化，而TGF-β1正是通过TGF-β/Smad信号通路诱导E-钙粘素减少、α-平滑肌肌动蛋白增多及EMT发生而导致肾小管间质损伤的。

3结语

综上所述，HUA不仅是CKD患者肾功能不全的标志之一，而且在CKD早期即可参与肾功能不全的发生、发展。HUA对CKD的作用机制也不仅局限于因尿酸结晶沉积所导致的肾小管间质局限性慢性炎症性损伤，而是系统性、多途径的综合效应。有关研究已初步提示降尿酸治疗对保护肾脏及延缓CKD进展具有一定价值。期待更多在体基础多中心前瞻性临床研究，进一步深入探讨HUA在CKD发生发展中的作用及机制，并明确降尿酸措施在CKD治疗中的地位，更有效地指导CKD的临床治疗。

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董杨(1989—)，女，汉族，硕士，研究方向：慢性肾脏疾病

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作者简介：本文

[中图分类号]R692.5

[文献标识码]A

[文章编号]1005-1740(2016)01-0072-03

[作者单位]大连医科大学附属第二医院肾内科，大连116027

本文2015-10-08收到，2015-12-16修回