陈 雪 综述，文保钢 审校

(1.重庆市渝北区人民医院消化内科，重庆 401120;2.重庆市肿瘤研究所妇瘤科，重庆 400030)

·综 述·

自身免疫性胰腺炎的诊治进展

陈 雪1综述，文保钢2△审校

(1.重庆市渝北区人民医院消化内科，重庆 401120;2.重庆市肿瘤研究所妇瘤科，重庆 400030)

自身免疫性胰腺炎； 诊断； 治疗

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AlP)是一种由自身免疫介导的特殊类型的慢性胰腺炎，发病率约占慢性胰腺炎的5%～6%。1961年，Sarles等[1]首先报道了1例伴有高γ球蛋白血症的非酒精性慢性胰腺炎，推测其病因与自身免疫有关。1995年，Yoshida等将这类慢性胰腺炎命名为AIP。2010国际共识的诊断标准(ICDC)将自身免疫性胰腺炎分为两型：1型，被称为淋巴浆细胞硬化性胰腺炎，伴有血清IgG4水平升高；2型，称为特发性导管中心性慢性胰腺炎，其伴有粒细胞上皮损害及IgG4阴性。日本的一项全国性调查发现[2],AIP的患病率为0．82/10万。中国对该病只有少数报道，但由于中国人口基数大，发病人数并不在少数。其误诊、漏诊的发生率比较高。国内有报道[3]，肝胆外科对该病误诊率高达96%，很多患者都接受了不必要的手术。本文就自身免疫性胰腺炎的诊断及其治疗进展等作一综述。

1 发病原因

目前关于AIP的病因和发病机制尚不明确，被认为与多种遗传和环境因素有关，AIP患者胰腺组织及外周血中CD4+及CDsCF细胞显著增加；AIP还被认为由多个易感基因相关，包括人类白细胞抗原HLA-DRBⅠ*0405-DQBⅠ*04：01、FCRL3、CTLA4、KCNA3和TLR4。其中HLA-Ⅱ类基因被认为可导致复发的基因。另外，H．pylori通过诱发自身免疫和细胞凋亡可导致AlP的发生；同时AlP患者高水平的循环免疫复合物可能通过激活补体系统而导致组织器官损伤；还有研究表明：由病原微生物分子模仿，导致内源性抗原的交叉反应，被认为是许多自身免疫性疾病包括AIP的原因[4-5]。

2 临床表现

AIP患者通常大于55岁，男女发病率约为2∶1。其临床表现主要包括；阻塞性黄疸、腹痛、体重减轻和糖尿病。疼痛疼痛强度是轻微的，经常被患者描述为“腹部不适”。并可以累及胆管、唾液腺、泪腺、腹膜后淋巴结、肾等。有研究报道,AIP可引起眼外肌单侧增厚导致单侧眼球突出[6]。另外有研究结果表明,40%的AIP可导致患者肺部受累[7]。

3 诊 断

目前，日本、美国、韩国、意大利都提出了AIP的诊断标准，另外一个国际共识的诊断标准(ICDC)也提出，我国的诊断方法基本上是类似于其他国家。其诊断依据包括胰腺影像学、血清学、胰腺外器官受累、组织病理学和对激素治疗的反应等5个方面。其中病理组织学检查是诊断AIP的金标准，影像学在鉴别诊断、治疗监测、随访和疾病复发的早期识别中也是非常重要的，其中无创性影像在AIP的诊断中发挥越来越重要的作用。

3.1 实验室检查 AIP的血淀粉酶、脂肪酶可正常或轻度增高，合并梗阻性黄疸时肝功能常明显增高，另外还有血糖增高，约63%的AIP患者肿瘤标记物CA19-9水平显著升高，激素治疗后可降至正常水平，但不能鉴别胰腺癌和解释梗阻性黄疸的原因[8]。其中血清IgG4水平是最常用的血清学诊断指标。血清IgG4抗体具有较高的特异性和相对低的灵敏性，可以有效地鉴别AIP、胰腺癌和慢性胰腺炎，但还需进一步研究[9]。AIP通常有自身免疫的血清标志物，包括抗核抗体、抗碳酸酐酶抗体、抗淀粉酶-2A抗体、类风湿因子和抗乳铁蛋白抗体阳性。microRNA(miRNA)是一种非编码单链RNA 分子，我们的研究结果发现，miRNAs在AIP患者血清呈差异性表达[10]。

3.2 影像学检查

3.2.1 超声检查(US) 超声检查因其具有无创性、价格低廉、操作简单的优点而被广泛使用。AIP的超声多表现为胰腺弥漫性低回声肿大，胰腺并伴有粗糙点状回声。常规的超声检查无法显示主胰管和肝内胆管的不规则或弥漫性狭窄，经腹动态对比增强超声(dce-us)可以成功显示胰腺病变的血管，并可以在鉴别自身免疫性胰腺炎和胰腺癌发挥重要作用。另外一些新的超声技术，如超声弹性成像技术、胰腺超声造影灌注定量分析等检查也有助于区分自身免疫性胰腺炎和胰腺癌[11]。

3.2.2 超声内镜(EUS) 超声内镜可以用来观察胰腺实质和胆管、胰管，还可以用来评估胆管狭窄。超声内镜引导下细针穿刺活检术(EUS-FNA)可以帮助排除胰腺肿瘤，并帮助诊断AIP。

3.2.3 计算机断层扫描(CT) CT扫描是诊断AIP，排除胰腺癌的重要工具。CT在AIP的螺旋CT诊断准确率为68%～76%。典型的影像学发现AIP是胰腺弥漫性肿大，即“腊肠样”表现。在12%～40%的患者可以观察到一个明确的胶囊状的边缘(halo标志)，这是由病变周围的纤维化引起的。很少有胰腺钙化或假性囊肿。病变区胰腺T1WI上信号减低，T2WI信号稍增高，动态增强扫描动脉期病变区轻度强化，门静脉期及延迟期病变区呈缓慢渐进性强化[12-15]。有研究[16]表示：在CT值≥28 hu在延迟期诊断AIP的敏感性为100%,特异性为87.5%。

3.2.4 多排螺旋CT(MDCT) 多排螺旋CT最常见的自身免疫性胰腺炎的影像学特征是腊肠样外观和“晕环征”。胰腺导管腺癌最常见的表现是胰管扩张和胆管扩张。可以用此来鉴别自身免疫性胰腺炎和胰腺癌。MDCT在血管受累的程度或淋巴结肿大的诊断无明显差异[17]。

3.2.5 磁共振成像(MRI) 对于胰腺胰胆管改变、病变周围的假包膜成像上，MRI要优于CT，这可能和MRI的高软组织分辨率有关系。病变胰腺周围假包膜影是病变胰腺组织的纤维化所致，是AIP非常重要的影像特征。AIP的MRI特征性表现为T1低密度信号、T2高密度信号的胰腺增大，偶尔有光圈样包膜[8]。

3.2.6 磁共振扩散加权成像 (DWI) DWI已越来越多的应用于评估腹部器官疾病上。DWI被用来检测AIP和评估类固醇的治疗效果，AIP患者病变的ADC值显著低于胰腺癌。Muhi等[18]发现最佳的鉴别AIP和胰腺癌的ADC的临界值是0.88×10-3mm2/s，其敏感性为100%，特异性为89%。

3.2.7 磁共振胰胆管造影(MRCP) MRCP因其可获得胰胆管的高质量成像，且为一种非侵入的影像诊断方法，应用非常普遍，但不能完全取代ERCP的作用。MRCP可以更直观地显示主胰管弥漫性狭窄或节段性狭窄，胰腺段胆总管狭窄，近端胆管扩张及胆囊增大等情况[19]。

3.2.8 逆行胰胆管造影 (ERCP) ERCP术在日本已广泛应用于梗阻性黄疸的诊断上。ERCP可以显示主胰管弥漫性或节段性的狭窄，节段性狭窄者其远端胰管并不十分扩张。有时可显示胆管的狭窄，多累及胰腺段。ERCP乳头活检和内镜超声引导下胰腺穿刺活检是安全的，在诊断AIP中起着重要的作用[20]。

3.2.9 正电子发射计算机断层显像(PET/CT) PET/CT对区分AIP和胰腺癌的作用有待进一步研究，但可通过胰腺外器官如两泪腺、颌下腺、腮腺、双侧肺门淋巴结、肾脏的放射性摄取增高来帮助鉴别。其优点为能够比较全面的显示、定量分析胰腺和胰腺外的相关病灶，另外，PET/CT扫描可以作为评估激素治疗AIP效果的一种手段。

3.3 病理检查 组织病理学是诊断AIP的金标准，可以通过腹腔镜下或超声引导下经皮穿刺活检，据报道对AIP的敏感度最高[21]。1型AIP的特征性的组织学特点如下：(1)显着的淋巴浆细胞浸润伴纤维化，无粒细胞浸润；(2)席纹状纤维化；(3)闭塞性静脉炎；(4)丰富的(大于10个细胞在高倍视野下)IgG4阳性浆细胞[22]。

4 治 疗

目前，糖皮质激素被认为在AIP的长期治疗是非常有效的。在糖皮质激素治疗之前，必须完全排除其他类型的胰腺疾病。大部分研究者建议，泼尼松30～40 mg每日1次口服，维持1～2月后每2～4周减量5 mg/d，至5～10 mg/d后维持治疗，总疗程一般为半年。症状缓解、影像学表现，尤其是血清IgG4滴度恢复正常后方可停药。有研究报道，AIP类固醇冲击疗法并不比预防复发或长期口服激素治疗对预后作用更大，但冲击治疗可能对伴有胰腺弥漫性肿胀型的患者是的一种有效的治疗方法[23]。复发是常见的，约有一半的1型显示1年内缓解后复发；甚至在2型，几乎有一半的患者需要维持治疗。尽管最初的类固醇治疗达到共识，复发的激素维持和治疗是有争议的。免疫调节剂如硫唑嘌呤和利妥昔单抗用于维持缓解[24]。在长期，约10%的1型可能发展为慢性胰腺炎或胰腺结石形成[25]。如果AIP对药物不敏感，可能需要外科手术干预。

总之，AIP是一个较胰腺癌患病率相对较低的疾病，虽然AIP是一种良性疾病，但常被误诊为恶性肿瘤。自身免疫性胰腺炎和胰腺癌的鉴别仍是一个很难的问题，至今，其诊断仍是对医生的一个挑战。从组织学的角度看，浆细胞浸润广泛；免疫学研究表明较高水平的IgG4水平阳性；医学成像与IgG4的表达相结合可以帮助诊断AIP，我们的目标是让病理科医师、放射科医师、外科医师更深入认识这疾病，减少误诊和漏诊率，从而避免不必要的剖腹手术及胰腺切除。虽然其致病机制仍不清楚，多因素，如遗传背景和免疫因素可能参与其中，未来在这方面的研究是足以让我们更加期待的。

[1]Sarles H,Sarles JC,Muratore R,et al.Chronic inflammatory sclerosis of the pancreas-an autonomous pancreatic disease[J].Am J Dig Dis,1961,6(16):688-698.

[2]Nishimori I,Tamakoshi A,Otsuki M,et al.Prevalence of autoimmune pancreatitis in Japan from a nationwide survey in 2002[J].J Gastroenterol,2007,42(1):6-8.

[3]吴丽丽，李闻．自身免疫性胰腺炎临床特征分析[J]．中华内科杂志，2010，49(11)：943-946．

[4]Kawa S,Ota M,Yoshizawa K,et al.HLA DRB10405-DQB10401 haplotype is associated with autoimmune pancreatitis in the Japanese population[J].Gastroenterology,2002,122(5):1264-1269.

[5]Kountouras J,Zavos C,Chatzopoulos D.A concept on the role of Helicobacter pylori infection in autoimmune pancreatitis[J].J Cell Mol Med,2005,9(1):196-207.

[6]Yousuf TAA,Yousuf HA,Luck NH.Autoimmune pancreatitis with extraocular muscles involvement[J]．J Pak Med Assoc，2015，65(10):1125-1127.

[7]Ogoshi T,Kido T,Yatera K.Incidence and outcome of lung involvement in IgG4-related autoimmune pancreatitis[J]．Respirology，2015，20(7):1142-1144.

[8]黄树民，王江滨．自身免疫性胰腺炎的研究进展[J]．中国伤残医学，2012，20(4)：119-121．

[9]Lian MJ,Liu S,Wu GY,et al.Serum IgG4 and IgG for the diagnosis of autoimmune pancreatitis:A systematic review with meta-analysis[J].Clin Res Hepatol Gastroenterol,2015(1):131-132.

[10]Hamada S,Masamune A,Kanno A,et al.Comprehensive analysis of serum microRNAs in autoimmune pancreatitis[J].Digestion,2015,91(4):263-271.

[11]Vitali F,Pfeifer L,Janson C,et al.Quantitative perfusion analysis in pancreatic contrast enhanced ultrasound (DCE-US):a promising tool for the differentiation between autoimmune pancreatitis and pancreatic cancer[J].Z Gastroenterol,2015,53(10):1175-1181.

[12]李雪丹，刘屹，任克，等．自身免疫性胰腺炎的影像特征及其诊断价值[J]．中华胰腺病杂志，2011，11(5)：352-354．

[13]刘国红，曹尚超，王伟，等．自身免疫性胰腺炎MRI表现[J]．医学影像学杂志，2012，22(12)：2067-2070．

[14]梁亮，曾蒙苏，纪元，等．自身免疫性胰腺炎合并腹部其他组织器官受累的影像表现[J]．中华放射学杂志，2013，47(3)：220-224．

[15]Buscarini E,Frulloni L,De Lisi S,et al.Autoimmune pancreatitis:A challenging diagnostic puzzle for clinicians[J].Digestive and Liver Disease,2010,42(2):92-98.

[16]Sun GF,Zuo CJ,Shao CW,et al.Focal autoimmune pancreatitis:Radiological characteristics help to distinguish from pancreatic cancer[J].World J Gastroenterol,2013,19(23):3634-3641.

[17]Lee-Felker SA,Felker ER,Kadell B.Use of MDCT to Differentiate Autoimmune Pancreatitis From Ductal Adenocarcinoma and Interstitial Pancreatitis[J]．Roentgenol，2015,205(1):2-9.

[18]Muhi A,Ichikawa T,Motosugi U,et al.Mass-forming autoimmune pancreatitis and pancreatic carcinoma:differential diagnosis on the basis of computed tomography and magnetic resonance cholangiopancreatography,and diffusion-weighted imaging findings[J].J Magn Reson Imaging,2012,35(4):827-836.

[19]Carbognin G,Girardi V,Biasiutti C,et al.Autoimmune pancreatitis:imaging findings on contrast-enhanced Mr,MRCP and dynamic secretin-enhanced MRCP[J].Radiol Med,2009,114(8):1214-1231.

[20]May-Jun M,Jung JG,Lee JK,et al.Comparison of endoscopic retrograde cholangiopancreatography with papillary biopsy and endoscopic ultrasound-guided pancreatic biopsy in the diagnosis of autoimmune pancreatitis[J].Pancreatology,2015,15(3):259-264.

[21]Detlefsen S,Mortensen MB,Pless TK,et al.Laparoscopic and percutaneous core needle biopsy plays a central role for the diagnosis of autoimmune pancreatitis in a Single-Center study from Denmark[J].Pancreas,2015,44(6):845-858.

[22]Nakano E,Kanno A,Masamune A,et al.IgG4-unrelated type 1 autoimmune pancreatitis[J].World Journal of Gastroenterology,2015,21(33):9808-9816.

[23]Mitsuru S,Tadayuki T,Rei S.Efficacy of steroid pulse therapy for autoimmune pancreatitis type 1:a retrospective study[J]．PLoS One，2015,10(9):928-930.

[24]Chintanaboina J,Yang Z,Mathew A.Autoimmune pancreatitis:a diagnostic challenge for the clinician[J].South Med J,2015,108(9):579-589.

[25]Okazaki K,Uchida K.Autoimmune pancreatitis:the past,present,and future[J].Pancreas,2015,44(7):1006-1016.

陈雪，女，住院医师，主要从事自身免疫性胰腺炎的研究。△通讯作者,E-mail：286177413@qq.com。

10.3969/j.issn.1673-4130.2016.07.032

A 文章编号：1673-4130(2016)07-0950-03

2015-10-28)