樊华　赵慧　钱睿　马志刚

·综述·

T细胞在2型糖尿病肾病中的作用

樊华赵慧钱睿马志刚

目的：通过查阅大量文献探讨T细胞在2型糖尿病肾病中的发病机制。T细胞参与2型糖尿病发展中胰岛素抵抗、代谢综合征以及肾小球病的过程，淋巴细胞的募集是糖尿病肾病发展的标志性事件，多种免疫细胞和细胞因子在糖尿病肾病的进展过程中起到了重要作用。

T细胞；糖尿病肾病

胰岛素的相对缺乏导致高血糖和糖代谢异常、肥胖、蛋白尿，这些代谢异常的病理机制与微血管病变及远期并发症相关，糖尿病肾病发生于1/3的1型糖尿病与25%的2型糖尿病，而且与糖尿病的病死率密切相关。多种机制导致糖尿病肾病，例如代谢紊乱、血流动力学改变以及基因遗传背景和炎症环境和氧化应激，这些持续存在的刺激都会导致糖尿病和糖尿病肾病［1］。传统观点认为血流动力学改变和代谢紊乱是导致糖尿病和糖尿病肾病的主要原因，因此也被理解为非免疫性疾病。但近年的研究逐渐揭示慢性炎症状态与2型糖尿病的进展相关，提示免疫和炎症机制可能在其进展过程中起到关键作用。而且，糖尿病肾病患者存在单核/巨噬细胞的浸润，T细胞的活化以及肾脏内炎性细胞因子的聚集［2］。1型糖尿病是一类已知与T细胞相关的自身免疫性疾病。然而，T细胞在2型糖尿病中的意义尚不明确。目前已有不少与人类状况非常类似的2型糖尿病和糖尿病肾病的动物模型，为相关机制的研究提供了必要的工具［3］。

1　T细胞和糖尿病肾病

糖尿病肾病体内单核巨噬细胞在肾脏的募集与淋巴细胞的活化以及炎症因子的增多到底是原因还是结果尚存争议。可能在糖尿病长期的病程中升高的AGE产物以及AGE修饰的蛋白与淋巴细胞交联，刺激并释放过多的炎症介质［4］。反之，糖尿病患者体内明显的RAAS的激活和内皮功能异常，也被证明是淋巴细胞活化和细胞因子表达并导致趋于炎症和增殖效应的关键因素。因此，糖尿病肾病肾脏内淋巴细胞的聚集很可能是继发于高糖或者肾小球高滤过压（继发于高糖或者高血压）肾损伤的结果，而非糖尿病肾病的原因。

2　T细胞调节肾损害的相互作用和机制

无论1型还是2型糖尿病，CD4和CD8细胞在啮齿类动物糖尿病肾脏内的聚集数量要少于巨噬细胞。提示T细胞与巨噬细胞在炎症和肾脏损伤的调解中相互作用。活化的T细胞可以通过细胞毒性作用和非直接的招募作用导致肾脏损伤T细胞分泌前炎症因子，其可以通过直接途径或者非直接的刺激系膜细胞产生群体刺激因子-1和MCP-1导致肾损伤。巨噬细胞活化释放NO以及活性氧、IL-1、TNF-α、补体以及金属蛋白酶导致肾损伤［5］。T细胞也可以表达AGE受体并对AGEs做出反应。被AGE活化后CD4和CD8 T细胞，被T细胞分泌的IFN-γ启蒙。这在糖尿病的肾脏内可以导致进一步的炎性反应和氧化应激反应。这些细胞因子和分子都可以提高炎性反应并刺激巨噬细胞表达共同刺激因子和肾脏细胞表达ICAM-1，引起肾脏的进一步损伤［6］。

尽管如此，巨噬细胞和T淋巴细胞的浸润是导致糖尿病肾病进展以及肾脏损伤的多种细胞因子中最可能的因素。肾脏固有细胞可能合成了前炎症因子［7］。在高血糖水平下，足细胞是合成IL-1α和IL-1β的主要来源，还生产MCP-1。糖尿病肾病患者外周血液单核细胞分泌TGF-β增高已有报道，其与成纤维细胞的增殖和纤维发生有关。

3　T细胞在2　型糖尿病肾小球疾病中的角色

3.1Th1细胞循环淋巴细胞在移行通过组织的过程中会与组织AGEs相互作用。活化的T细胞暴露在AGE会提高IFN-γ的表达，提示T细胞的AGE受体与参与肾脏损伤的T细胞淋巴因子产物关联。在这种环境下，过多AGE修饰的蛋白和脂类堆积提高了AGE来源的IFN-γ并加速导致组织损伤的免疫反应。糖尿病患者肾脏内ICMA-1和P选择素水平的增高伴随着INF-γ和MIF水平的增高均与Th-1细胞在肾小球的归巢相关［8］。然而，对于2型糖尿病的肾脏病进展过程中Th1细胞的迁移机制尚不明确。血浆IL-2R水平在显性糖尿病肾病患者体内水平明显高于非显性糖尿病肾病患者，而且血浆IL-2R水平与蛋白尿存在非常显著的正相关，这些结果都提示作为结合Th1和前炎症因子的Th1细胞免疫可以调节糖尿病肾病患者的组织损伤。

3.2Th2细胞Th2细胞可以产生IL-4，是体液免疫的参与者，可以抑制Th1细胞的活化，也具有自身免疫和炎性反应的抑制功能，无论是否存在肾脏疾病，2型糖尿病患者体内血浆IL-4水平没有显著变化［9］。IL-4R、IL-4和IL13的基因多态性所展现的IL-4R功能的多效性与1型糖尿病的敏感密切相关。此外，研究发现了IL-4 intro3的多态性与终末期肾病的易感性。然而2型糖尿病肾病IL-4基因的多样性的角色仍有待于进一步研究。

3.3Th17细胞Th17细胞是T辅助细胞第三子集，在严重自免疾病例如多发性硬化以及类风湿当中扮演重要角色。研究显示，Th17细胞在人类和哺乳动物1型糖尿病中具有重要作用。2型糖尿病患者体内T细胞向前炎症表型的转向需要单核细胞分泌IFN-γ和IL-17产物维持并提高慢性炎性状态。由于2型糖尿病不伴随肾脏病变的患者体内血清IL-17A水平提高［10］，但仍然不能排除IL-17A与2型糖尿病的肾脏并发症相关。

3.4Treg细胞MoriH等研究糖尿病肾病患者mTOR通路被激活及雷帕霉素有很强的治疗潜力时发现，对照组和2型糖尿病患者CD4CD25 FOX3 Treg细胞的表达存在显著差异［11］。在出现微量蛋白尿和显性蛋白尿的2型糖尿病肾病患者与对照组患者相比CD4CD25FOX3 Treg细胞显著降低，显性蛋白尿与微量蛋白尿患者相比CD4CD25FOX3 Treg细胞也显著降低。疾病病程和CD4CD25FOX3 Treg细胞之间，尿蛋白排泄率和CD4CD25FOX3 Treg细胞之间均存在显著负相关。CD4CD25FOX3 Treg细胞是否在2型糖尿病肾病过程中扮演重要角色仍有待进一步研究。

3.5细胞毒T细胞脂肪组织可以活化CD8细胞，CD8细胞可通过募集并活化巨噬细胞导致代谢综合征，并且这一作用可被CD8细胞抗体特异性减弱。在NOD糖尿病大鼠，CD8细胞的聚集与穿孔素和颗粒酶B的基因编码表达增高相关，同时与穿孔素的免疫着色染色有关。提示CD8细胞在糖尿病患者的肾脏内具有细胞毒的功能。研究链唑霉素导致的糖尿病肾病时发现，对照组大鼠和糖尿病肾病大鼠CD4细胞的表达有明显差异，1月的差异较8月更明显，然而CD8细胞的表达在8月更明显，推测糖尿病肾病可能由TH1启动并推动。

4　针对T细胞的2　型糖尿病肾病治疗策略

由于糖尿病肾病病理生理的复杂性，保护糖尿病患者肾损害的发生和进展都是医生面临的挑战。糖尿病肾活检发现，炎症细胞的聚集与肾脏的损失和肾功能的降低相关。动物模型应用免疫抑制剂、中和性抗体以及基因敲除疗法都能降低肾组织内淋巴细胞的聚集和活化并抑制肾损害的进展。应用免疫抑制剂阻断巨噬细胞的募集或者调节糖尿病大鼠MCP-1或ICAM-1的表达是为了抗蛋白尿和保护肾脏［11］。

mTOR是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，在调节细胞形态和数目、增殖、存活中起到重要作用，糖尿病肾病患者肾脏内mTOR的激活已有报道。雷帕霉素是一种特异和有效的mTOR拮抗剂，可以显著改善db/db小鼠的病理改变以及肾功能不全［12］。

5　结语

糖尿病肾病日益被理解成为一种炎症性疾病。炎症过程不仅是巨噬细胞调节效应的先天免疫，而且也是淋巴细胞调节的免疫适应。T细胞参与2型糖尿病发展中胰岛素抵抗、代谢综合征以及肾小球病的过程。淋巴细胞的募集是糖尿病肾病发展的标志性事件。多种免疫细胞和细胞因子在糖尿病肾病的进展过程中起到了重要作用。淋巴细胞和巨噬细胞的相互作用产生了多种氧化产物、前炎性细胞因子、金属蛋白酶以及生长因子，这些都调节着糖尿病肾脏的局部反应并放大了炎症反应。更好的理解T细胞在糖尿病肾病中的角色可能会获得更多的治疗新思路。

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