于静文,宋璐娜

（山西医科大学晋祠学院基础医学部,山西太原030025）

一种合成靛红的新方法

于静文,宋璐娜

（山西医科大学晋祠学院基础医学部,山西太原030025）

文章首次报道了一种以2－吲哚酮为底物经Cu（II）催化一步合成靛红的新方法.这种方法以简便的操作和无需添加化学计量的氧化剂为主要特色,反应中的氧气不仅作为反应试剂同时也充当氧化剂,从而使这种方法更加绿色和实用.通过核磁共振氢谱、核磁共振碳谱对产物的结构进行了表征.另外文中还提出了可能的反应机理.

合成方法；铜；2－吲哚酮；氧化；靛红

0 引言

靛红（2,3－吲哚醌）及其衍生物具有抗痉挛［1］,抗癌［2］,抗HIV［3］,抗炎症［4］,抗真菌［5］等功效,它们通常作为药物合成及染料合成的重要中间体［6］.靛红化学结构简单且生物活性显著,但在天然产物中的含量低并且提取分离困难,所以研发靛红的高效合成法具有十分重要的意义.靛红的两种经典合成法分别是阿道夫贩敕拜尔的邻硝基苯甲醛合成靛红法与Sandmeyer的肟基乙酰苯胺靛红合成法［7］；2002年,Rossiter课题组将2－吲哚酮与溴化铜反应生成的二溴代产物加热水解,经两步合成出靛红［8］；2007年,Yadav课题组使用CeCl37H2O／IBX（2－碘酰基苯甲酸）直接将吲哚、3－甲酰基吲哚及3－硫氰酸根吲哚氧化为靛红［9］；2012年,Sriram课题组使用AlCl3／PCC－SiO2直接将吲哚氧化为靛红［10］；2014年,Lippert课题组先将邻氨基苯甲酸与锍溴化盐反应生成硫叶立德,硫叶立德再被Oxone（过一硫酸氢钾复合盐）氧化生成靛红［11］.虽然这些方法都成功地实现了靛红的合成,但仍存在一定缺陷,例如：1）合成步骤多（文献［7］,［8］,［11］）；2）使用了化学计量的氧化剂（文献［9］、［10］、［11］）.因此,探寻一种适宜的反应条件实现靛红的合成仍是一个亟待解决的问题.

2013年,Goggiamani课题组报道了在15mol%Cu（OAc）2作催化剂,30mol%Ph3P作配体,空气作氧化剂,温度100℃,1,2,4－三甲苯作溶剂的条件下将苯基苄基酮氧化为苯偶酰的反应方法学［12］.笔者对此条件进行优化并应用于2－吲哚酮,成功地实现了靛红的合成,产物收率可达85%.

反应方程式为：

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

仪器：25mL圆底烧瓶,磁子,DF－101S型集热式恒温加热磁力搅拌器,暗箱式紫外分析仪（ZF－20D）,INOVA－400MHz核磁共振仪（美国Varian公司）,BL－120P型电子分析天平.

试剂：实验过程中使用的试剂均为市售分析纯.

1.2 合成步骤

向已放入磁子的25mL圆底烧瓶中依次加入2.5mmol 2－吲哚酮,10mol%无水醋酸铜和10mL N,N－二甲基甲酰胺（DMF）；保持瓶口敞开,把圆底烧瓶置于温度为80℃的油浴中将混合物加热搅拌；用TLC薄层色谱分析监测反应进度,10小时后停止反应.反应液自然冷却至室温后用乙醚稀释至100mL,再用饱和食盐水将稀释液洗5次,得到的有机相用无水硫酸钠干燥20min,干燥后的液体经减压浓缩得到粗产品；最后经柱层析（乙酸乙酯／石油醚＝1／2）得到橘红色固体,干燥,称量,计算产率为85%.

1.3 产物结构表征

氘代试剂为DMSO－d6,核磁共振氢谱选取δ＝2.50ppm作为内标；核磁共振碳谱选取δ＝39.5ppm作为内标.

1H NMR（400MHz,DMSO－d6）δppm：10.98（s,1H）,7.53（t,J＝8.0Hz,1H）,7.44（d,J＝8.0 Hz,1H）,7.01（t,J＝8.0Hz,1H）,6.85（d,J＝8.0Hz,1H）；13C NMR（100MHz,DMSO－d6）δppm：184.4,159.4,150.8,138.4,124.7,122.8,117.8,112.3.

以上核磁数据与文献［10］基本一致.

2 分析与讨论

2.1 反应条件优化

本文依次研究了溶剂、配体、温度和催化剂用量四个因素对反应的影响.首先,以2.5mmol 2－吲哚酮为原料,15mol%Cu（OAc）2作催化剂,空气作氧化剂,温度100℃,分别在4种不同的溶剂中进行反应.实验发现,当用1,2,4－三甲苯、乙醇、DMSO（二甲基亚砜）作溶剂时,24h后原料仍反应不完,经分离提纯鉴定后,产物最高收率为68%（表1,序号1－3）；当用DMF作溶剂时,经9h原料即可反应完,产物收率为82%（表1,序号4）,所以反应的最佳溶剂为DMF.接下来研究了配体对反应的影响,实验发现,不添加配体,产物收率基本不受影响（表1,序号5）,这说明反应不需要配体的参与.然后研究了温度对反应的影响,当反应温度降至80℃时,虽然反应时间延长但产物收率保持不变（表1,序号6）；当温度继续降至70℃时,反应时间继续延长且收率下降（表1,序号7）,所以可得到反应的最佳温度为80℃.最后对催化剂的用量进行了筛选,当催化剂用量降至10mol%时,经10h收率可达85%（表1,序号8）；当催化剂用量降至5mol%时,反应时间延长且收率下降（表1,序号9）,所以催化剂的最佳用量为10mol%.

综上所述,反应的最优条件为：空气作氧化剂,10mol%Cu（OAc）2作催化剂,温度80℃,DMF作溶剂,反应10h.

表1 反应条件的优化

2.2 反应机理讨论

笔者结合相关文献［12,13－16］及实验结果,提出了可能的反应机理：反应物2－吲哚酮先与Cu（Ⅱ）作用生成碳自由基中间体,同时Cu（Ⅱ）被还原成Cu（Ⅰ）；碳自由基被O2捕获,原位生成过氧自由基；过氧自由基中间体与体系中的氢自由基结合后再脱去H2O生成最终产物,同时Cu（Ⅰ）则被O2重新氧化为Cu（Ⅱ）继续催化反应（图1）.

图1 可能的反应机理

3 结论

综上所述,本文首次报道了一种以2－吲哚酮为底物经Cu（II）催化和空气氧化一步合成靛红的新方法.这种方法操作简单,催化剂用量低（10mol%）,产物收率高（85%）,特别是使用了空气这种既廉价又绿色的氧化剂,从环保和经济性的角度考虑,空气的使用符合绿色化学的理念,使反应具有较强的实用性.目前有关此反应的应用仍在研究当中.

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A Novel Method for The Synthesis of Isatin

YU Jingwen,SONG Luna
（Jinci College of Shanxi Medical University,Department of Basic Medical Sciences,Taiyuan 030025,China）

A copper（II）－catalyzed one－step synthesis of isatin from 2－oxindole has been reported for the first time.Operational simplicity and no addition of any other stoichiometric oxidant are the key features of this protocol.Molecular oxygen is employed as a reagent and the sole oxidant,thus making this protocol more green and practical.The structure of product were characterized by1H NMR spectra and13C NMR spectra.In addition,aplausible mechanism of this reaction was proposed.

synthetic method；copper；2－oxindole；oxidation；isatin

1672－2027（2016）04－0077－04

O62

A

2016－08－21

山西医科大学校级科研基金项目（02201540）.

于静文（1988－）,男,山西长治人,硕士,山西医科大学晋祠学院助教,主要从事新药设计与合成方面的研究.