杨梦　张星星　宁允叶 综述　　李强 审校

(第二军医大学长海医院呼吸与危重症医学科， 上海 200433)



Transgelin在肺部疾病的作用研究进展*

杨梦张星星宁允叶 综述李强 审校

(第二军医大学长海医院呼吸与危重症医学科， 上海 200433)

【摘要】钙调蛋白家族的转凝蛋白(Transgelin，TAGLN)是一种重要的细胞骨架相关蛋白，近年来的研究发现，它在肺部疾病的许多生理病理过程如细胞迁移、增殖、分化及凋亡中均发挥重要作用。本文对Transgelin的基因结构调控、蛋白表达和功能以及其在多种肺部疾病中的作用进行综述，为深入探讨Transgelin在肺部疾病中的重要作用及相关机制奠定基础。

【关键词】Transgelin； 肺癌； 肺动脉高压； 哮喘； 肺纤维化

Research progress about the effect of transgelin in lung diseasesYANG Meng, ZHANG Xingxing,NING Yunyereviewing, LI Qiangchecking

(DepartmentofRespiratoryandCriticalCareMedicine,ChanghaiHospital,TheSecondMilitaryMedical

University,Shanghai200433,China)

【Abstract】Trasngelin is an important shape change sensitive actin-binding protein of the calponin family. Recent evidence suggests that transgelin is both involved in many pathophysiological processes such as migration, proliferation, differentiation or apoptosis in lung diseases. We summarize researches about its structure, expression regulation and function in lung diseases and wish to be helpful for extended studies about the mechanism of transgelin in the treatment of lung diseases.

【Key words】Transgelin; Lung cancer; Pulmonary hypertension; Asthma; Lung fibrosis

转凝蛋白(Transgelin，TAGLN)，又称平滑肌蛋白22α(smooth muscle 22 alpha，SM22α)是钙调蛋白家族的一员，可与肌动蛋白相互作用，是一种重要的细胞骨架相关蛋白[1]，在细胞骨架重构、表型转化、细胞生长以及细胞外基质降解中发挥重要作用。

近年来Transgelin在呼吸系统疾病发生、发展中的作用日益受到重视，本文综述了其在肺部疾病中的研究进展，以期为深入探讨Transgelin在呼吸系统相关疾病的重要功能及相关干预提供理论指导。

1Transgelin的基因结构及调控

1987年，Lees-Miller及其团队[2]首先在鸡胃部平滑肌细胞发现这种大小约22kDa的蛋白表达，并将其命名为SM22，此后又有研究报道发现了Transgelin[3]及WS3-10[4]蛋白。直到1997年，Lawson等[5]才证实SM22与Trasgelin实为同一物质，并证实其在多种细胞株内均有其表达。小鼠、大鼠、鸡及人类的基因组中均有检测到Transgelin的存在[6]，且其序列在物种间有高度同源性和保守性[7]，提示其在生物进化过程中具有重要意义。在胚胎发育时，Transgelin在平滑肌、心肌、骨骼肌均有表达，但至成人后只表达与平滑肌细胞[8]。除此之外，在间充质干细胞[3]、上皮细胞[1]也可见其表达。

人类的Transgelin基因定位于第11号染色体q23.2带，全长约为5.4kb。包含了5个外显子区域和4个内含子区域，其转录本长约1556bp，编码了一条包含201个氨基酸残基的肽链[7]。Transgelin基因的转录起始点至5’端上游-445bp的侧翼的启动子区具有决定该基因组织特异性表达的多种顺式作用元件，包括两个CArG盒、三个YY1结合位点、一个Spl和AP2结合位点、一个TCE盒和一个TATA盒[9]。其中，两个CArG盒分别位于转录起始位点上游-283区和-156区。

血清应答因子(serum response factor, SRF)和转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)在Transgelin基因转录中起到重要作用。SRF可与-156区的CArG盒的共有序列CC(A/T)6GG结合，从而自发募集其他转录因子与SRF或CArG侧翼序列结合，形成有活性的多聚蛋白复合物，参与平滑肌细胞的表达调控，在心肌、骨骼肌和平滑肌的分化过程中具有十分重要的作用[10]。然而，仅有SRF与CArG 的结合不足以使Transgelin启动子活化。心肌素(Myocardin)是近年发现的一种SRF协同因子，是平滑肌细胞标志基因的转录共激活因子。Du等研究发现[11]Myocardin是Transgelin转录激活所必需的调控因子，但是这种作用又依赖于SRF的存在。Yoshida等[12]证实Myocarain可以以依赖CArG盒方式调控Transgelin转录。Qiu等[10]还发现Myocardin可通过非依赖CArG盒的方式增强Smad3介导的Transgelin转录激活，第一次证明了Myocardin可以以非依赖CArG盒方式调控平滑肌信号表达。除此之外，Transgelin的激活也可在GTP酶RoA的介导下，通过非Smad依赖途径，促进胞浆的SRF及心肌素相关转录因子(Myocardin-related transcription factors, MRTFs)向核内迁移进行[13]。TGF-β可通过Smad依赖途径直接与TCE盒相互作用调控Transgelin表达[14]，也可以通过促进SRF表达，或诱导Smad与SRF或Smad与Myocaratin相互作用，进而调控Transgelin基因表达[15]。除平滑肌细胞外，业已证实TGF-β在成人的前列腺间充质细胞[16]、正常间充质细胞[5]以及纤维母细胞[17]中都能增加transgelin的mRNA表达量，这意味着平滑肌细胞之外的Transgelin的表达可能主要是受TGF-β的驱动。此外，Wnt/β-catenin信号通路也参与Transgelin转录激活。Shafer等[18]证实活化Wnt3a可激活其启动子区-213到-192间的CAGAG元件从而启动Transgelin转录。

2Transgelin的蛋白结构及功能

Transgelin蛋白含201个氨基酸残基，其氨基末端有一单一的CH结构域[19]，研究表明[20]，单一的CH结构不能使Transgelin结合肌动蛋白纤维，但是却能使其与含有肌动蛋白结合域(actin binding domain, ABD)结构域的丝束蛋白(fimbrin)竞争肌动蛋白结合位点，这说明该结构域可能对信号分子正确定位于肌动蛋白细胞骨架起一定作用。Fu等[21]发现人Transgelin蛋白的氨基端还有一个PKC磷酸化位点和两个CKII磷酸化位点存在，具体作用尚待研究。同时，该研究也证实Transgelin蛋白羧基末端则是由钙调节蛋白样模体(CLR)的串联重复序列组成，这是钙调蛋白家族的特异性结构。Gimona等研究发现[22]，CLR构成了一个独立的肌动蛋白结合位点(actin binding site，ABS)，使其对肌动蛋白的结合可以不与含ABD结构域的其他肌动蛋白结合蛋白竞争肌动蛋白结合位点，这种非竞争性结合使其具有稳定肌动蛋白细胞骨架的作用。此外，Transgelin蛋白还含有一个EF手形的钙结合域，目前研究认为其存在并不影响蛋白的功能，其作用尚待研究[21]。

细胞的增殖、分化、信号转导、转移、粘附等重要的生命活动均与细胞骨架密切相关，Transgelin通过与肌动蛋白结合，在细胞骨架的构建和收缩等过程中均起到重要作用。

平滑肌细胞中Transgelin是分化成熟的平滑肌细胞标志，而当细胞发生亚型转化时其表达下降[23]。本课题组既往研究发现，体外培养的气道平滑肌细胞由分化成熟型向增殖迁移型转化的过程中，Transgelin蛋白表达降低，当抑制这种细胞表型转化时，Transgelin 蛋白下调表达的趋势被逆转[24]。Han及其同事[25]研究表明，Transgelin有助于维持分化成熟的平滑肌细胞肌动蛋白微丝呈束状，从而使细胞保持分化成熟状态。尽管Transgelin敲除小鼠的血管平滑肌及其它富有平滑肌细胞的组织未见畸形或发育异常[26]，然而血管平滑肌收缩力下降，其肌动蛋白表达量降低[27]。Je等人证实[28]Transgelin对平滑肌收缩力的影响主要是通过经典的Ca2+依赖性肌动球蛋白收缩和肌动蛋白骨架变化进行的。除此之外，Transgelin的存在与平滑肌伪足形成有关，当平滑肌形成伪足时，Transgelin会向伪足形成处聚集[29]。

Transgelin在非平滑肌细胞的表达研究相对较少，已证实在成纤维细胞和上皮细胞均有Transgelin表达。当成纤维细胞向恶性方向转化，呈非粘附状态时，Transgelin表达下降[3]，而衰老的成纤维细胞和其分化的肌成纤维细胞Transgelin表达升高[30]。在损伤后的肾上皮细胞[31]及纤维化的肺泡上皮细胞[32]均有关于Transgelin表达升高的报道。Shapland[3]认为Transgelin主要与这些非平滑肌细胞的张力纤维有关，从而影响其迁移及收缩。

3Transgelin与肺部疾病

Transgelin作为一种重要的细胞骨架相关蛋白，在呼吸系统多种疾病的发生、进展中发挥作用，甚至有可能成为诊断及治疗靶点。

3.1Transgelin与肺癌细胞骨架肌动蛋白的结构改变是肿瘤细胞表型改变过程中的一个基本事件。与Transgelin启动密切相关的TGF-β可诱导肿瘤细胞应力纤维的形成，并可抑制肿瘤细胞的迁移及侵袭[14]。Ras/Raf/MEK/ERK信号通路可以抑制Transgelin启动，下调其表达[33]。在确定肿瘤相关基因而进行的大量基因表达分析中，Transgelin已被证实是一种重要的下调蛋白，提示其异常低表达在肿瘤早期可能起促进肿瘤进展的作用[34]。研究发现[35]，Transgelin也可抑制基质金属蛋白酶-9(Matrix Metalloprotease-9，MMP-9)的表达，而MMP-9是非常重要的细胞外基质的蛋白水解酶，能降解除多糖外的所有细胞外基质成分，Transgelin的表达下降将增强癌细胞的侵袭能力，促进肿瘤细胞侵入临近组织及向远处转移，提示Transgelin的下调表达可能与肿瘤进展及预后密切相关。

2014年，美国有约224,210位患者被诊断为支气管肺癌，而肺癌死亡人数约为16万，均居恶性肿瘤首位[36]。据我国肿瘤登记中心2014年发布的数据，2010年我国新发肺癌病例60.59万，居恶性肿瘤首位，占恶性肿瘤新发病例的19.59%。而肺癌死亡人数为48.66万，占恶性肿瘤死因的24.87%[37]。肺癌的五年生存率很低，这是因为85%的肺癌患者都是在晚期才得到诊断，而I期周围型肺癌术后10年预期生存率则高达92%。因此，寻找肺癌相关的早期标志分子具有重要意义。Li等人[38]最初通过凝胶电泳检测了3例肺鳞状细胞癌、3例肺腺癌、4例肺大细胞癌、4例肺基底细胞癌共14例标本，发现Transgelin在肿瘤组织表达下降。但是Rho等[39]通过免疫组化比较了5组正常肺组织及肺腺癌组织，发现Transgelin在肺肿瘤组织及周围基质有明显升高。这种实验结果差异可能是由于病例数过少及选用标本种类不同造成的。Transgelin2是miR-133a作用的靶蛋白之一，Moriya[40]发现miR-133a在肺腺癌细胞中表达下降，而在体外培养的肺腺癌细胞中，恢复miR-133a表达会抑制肿瘤细胞增殖。而Wu[41]等最新研究结果也表明，与正常癌旁组织相比，Transgelin在肺腺癌组织表达升高，Transgelin表达的升高与TNM分期进展、肿瘤淋巴结转移及分化程度相关，而在体外培养的肺腺癌细胞中，干扰Transgelin表达降低了细胞迁移能力，提示Transgelin与肺腺癌增殖、迁移密切相关。进一步明确Transgelin在非小细胞肺癌甚至小细胞肺癌中的作用及机制将有利于寻找新的肺癌标志分子或治疗靶点。

3.2Transgelin与肺动脉高压肺动脉高压(pulmonary artery hypertension, PAH)是一类以肺动脉压力增高，伴或不伴有小肺动脉病变为特征的恶性肺血管疾病，往往引起右心功能衰竭甚至死亡，它病因广泛，有原发性可能，也可能继发于结缔组织病、左心疾病、肺疾病等[42]全身性疾病。据统计，PAH患病率约为15～50/百万[43]。它是一种无法治愈的慢性致死性病，因此，明确机制、寻找针对改善症状、延长生存期的治疗有重要意义。

低氧型肺动脉高压的是肺动脉高压最主要的亚型之一[44]，肺血管重塑会造成肺小动脉肌化、以及肺血管壁增厚，从而阻碍血流通气灌注，加重低氧损伤[45]。血管平滑肌细胞的肥大、增殖是肺血管重塑的重要机制之一[46]，Zhang 等[47]通过研究证实，人肺动脉平滑肌细胞(human pulmonary arterial smooth muscle cells, PAMSCs)在低氧环境下体外培养，会上调表达Transgelin ，而在体外干扰低氧诱导的PAMSC细胞transgelin表达，细胞迁移能力下降。并且这种低氧对Transgelin的影响与最常见的低氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor1α, HIF-1α)无关，而是通过低氧诱导因子2α(hypoxia inducible factor2α, HIF-2α)引起TGFβ募集，从而通过TGF-β/Smad3途径与Transgelin启动子结合，从而促进其转录与表达。在低氧诱导的小鼠模型中，通过慢病毒干扰Transgelin表达可以改善血管平滑肌重塑，从而缓解低氧造成的右心室收缩压升高，这提示Transgelin有可能成为治疗PAH的新靶点。

3.3Transgelin与哮喘据2014GINA统计，全球哮喘患者高达3亿人，每年病死人数高达35万，而其发病率仍在增加。到2025年，全球哮喘患者有可能增加1亿[48]。哮喘的主要特征是慢性气道炎症、气道高反应性及间断性通气阻塞，晚期可能出现气道重塑。而气道平滑肌细胞对哮喘中气道高反应性及气道重塑的形成具有重要意义[49]。

通常认为，气道平滑肌的缩短速率增加(Vmax)是气道高反应性的诱因之一[50]。Léguillette R[51]发现哮喘患者快速肌球蛋白重链亚型(SM-B)、Transgelin及肌球蛋白轻链激酶(MLCK)无论在RNA水平还是蛋白水平表达均升高，但Transgelin并不影响肌动蛋白的伸长。

而气道重塑的机制与气道高反应性不同，它主要是与气道平滑肌的增殖、迁移相关。本课题组研究发现在小鼠哮喘模型中检测到平滑肌细胞Transgelin表达升高，提示其可能参与了哮喘气道平滑肌重塑过程[52]。而Schuliga 等[53]通过体外实验检测了在哮喘中聚集的碱性成纤维细胞增长因子(Basic fibroblast growth factor，bFGF)对气道平滑肌细胞中的TGFβ的作用，证实bFGF能通过ERK1/2依赖性途径抑制TGFβ引起的Transgelin表达增加。但这些研究都不足以提供证据证明是否可以针对Transgelin进行哮喘的相关治疗或是改善其预后。Transgelin的异常表达在哮喘发病中的地位和作用仍需深入研究。

3.4Transgelin与肺纤维化特发性肺间质纤维化(IPF)是一种以成纤维细胞活化、细胞外基质沉积为特点的肺部疾病，其病理过程主要通过TGF-β信号通路介导[54]。由于其发生机制不明，尚无有效治疗方案。其病理改变主要有：反复的上皮细胞损伤和修复、迁移，上皮间质转化(EMT)，炎性因子介导的Ⅱ型肺泡上皮及成纤维细胞基因表达改变[55]。近来研究表明，肺部成纤维细胞聚集活化来源主要有三种：上皮细胞通过EMT转化形成纤维细胞，肺部固有纤维细胞活化增殖以及骨髓来源的纤维细胞迁移入肺。无论哪种来源的成纤维细胞，TGF-β都是主要的诱导因子[56]。

Yu及其团队[55]通过Smad3免疫沉淀分析证实，在TGF-β刺激下，Smad3与人气道上皮细胞株A549中的Transgelin启动子区域相结合，从而促进Transgelin表达，增加上皮细胞的迁移能力，而通过siRNA敲干扰Transgelin后，TGFβ诱导的上皮细胞A549细胞迁移能力下降。同时，在博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型和特发性肺纤化患者的肺组织中，他们都检测到Transgelin表达显著上升。除上皮细胞以外，Popova[57]从呼吸窘迫的早产儿气道吸出物分离出间充质干细胞(Mesenchymal Stem Cells，MSCs)进行体外培养。在培养过程中，加入TGF-β1，会诱导Transgelin 的RNA及蛋白表达增加，促使其向肌成纤维细胞方向转化。而骨髓来源的MSC在TGF-β1刺激下并不能发生上述反应，提示肺部MSC影响肺组织纤维化与Transgelin有关。这都说明Transgelin有望成为肺间质纤维化防治的潜在靶点。

4小结与展望

细胞骨架相关蛋白Transgelin在细胞增殖、迁移、转化等过程中均发挥着重要作用。TGF-β/Smad通路在其活化过程中发挥重要作用。本文从基因表达与蛋白功能两个方面详细介绍了Transgelin的调控及功能，又回顾了关于Transgelin与肺癌、肺动脉高压、哮喘、肺纤维化等常见肺部疾病的研究进展，为进一步研究Transgelin在肺部疾病中的作用提供一些理论指导。Transgelin敲除不影响小鼠模型的生长发育，但可以改善疾病进程，这为其成为新的治疗靶点提供了可能。深入探讨Transgelin在呼吸系统疾病中的作用及相关机制，有可能为临床肺部疾病的诊断和治疗带来新的启发。

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(收稿日期：2015-11-02； 编辑： 陈舟贵)

通讯作者：李强，E-mial：liqressh@hotmail.com

基金项目：国家自然科学基金(81100012)

【中图分类号】R 56

【文献标志码】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.01.038