吕晓菊　曲俊彦

(四川大学华西医院感染性疾病中心， 四川 成都 610041)



多重耐药鲍曼不动杆菌感染治疗策略与展望*

吕晓菊曲俊彦

(四川大学华西医院感染性疾病中心， 四川 成都 610041)

【摘要】青霉素问世后抗菌药物便成为人类战胜病菌的强大武器，但是随着抗菌药物的广泛使用，尤其不合理使用，逐渐出现多重耐药甚至泛耐药菌株，并造成感染流行，给临床感染治疗带来严峻挑战。在新的有效的抗菌药物问世前，如何使用现有的抗菌药物进行治疗及寻求新的治疗策略是目前研究和应用的热点。本文就多重耐药鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物治疗现状及新的治疗策略做一述评。

【关键词】多重耐药; 鲍曼不动杆菌; 治疗; 述评

The treatment strategies and outlooks of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infectionsLV Xiaoju,QV Junyan

(CenterofInfectiousDisease,SichuanUniversity,Chengdu610041,China)

【Abstract】Antibiotics have been major weapon in medicine’s war on bacterial infectious diseases since penicillin was discovered. Multi-drug resistant bacteria show up more and more because the varieties of antibiotics are used widely or irrationally, which have brought severe challenges to the chemotherapy in clinical infectious diseases. Before the new powerful antimicrobial drugs available, rational use of existing antimicrobials and optimization treatment strategies are always the hot topics. This review concludes the up to date status of treatment and new treatment strategies for multi-drug resistant Acinetobacter baumannii infections.

【Key words】Multi-drug resistance; Acinetobacter baumannii; Treatment; Review

执行编委简介：吕晓菊,医学博士，主任医师/教授，博导,现任四川大学华西医院感染病中心副主任，卫计委合理用药专委会抗菌药物学组委员，卫计委全国细菌耐药监测网专委会委员，中国医药教育协会感染病分会常务理事，中国药学会抗生素专委会委员，中国药学会临床药理专委会委员及其抗菌药物学组常委，国家新药审评委员，四川省学术与技术带头人，四川省卫生厅学术与技术带头人，四川省医学会感染病分会副主任委员，四川省医学会医疗事故鉴定委员会专家。担任《中国抗生素杂志》《中国感染与化疗杂志》《中国真菌病学杂志》及《西部医学》杂志编委，《中华医学杂志》 《Chemotherpy》《The Clinical Respiratory Journal》及《Iranian Red Crescent Medical Journal》等特约审稿人。主要从事感染病医教研及医疗管理工作30余年，在疑难危重感染病诊治、抗菌药物合理应用与管理、发热待诊等方面具有丰富的临床经验。获得国家级各类课题40余项，参与主研课题获得国家与省级科技进步奖3项，发表学术论文150余篇。培养博士硕士20余人。E-mail： lvxj3369@163.com

鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii，AB) 属非发酵革兰阴性杆菌，是引起院内感染的重要条件致病菌。AB广泛分布于自然界、医院环境、人体表面及体内，可引起各种感染，如呼吸机相关肺炎、血流感染、泌尿道感染、腹膜感染等，所致感染在非发酵糖菌中仅次于铜绿假单胞菌，有报道已超过铜绿假单胞菌[1]。鲍曼不动杆菌具有强大的获得耐药性和克隆传播的能力，多重耐药AB(Muti-drug resistant AB，MDRAB)，广泛耐药AB (Extensively drug resistant AB，XDRAB) 及全耐药AB(Pan-drug Resistant AB，PDRAB)的出现给临床感染的治疗带来严峻的挑战。国内外对AB的关注度迅速增加，PUBMED近10年关于AB的文献后5年与前5年相比，增加近3倍，国内CNKI和万方数据库AB的文献也逐年增加。目前用于治疗MDRAB感染可供选择的药物极为有限，需要探寻新的治疗理念及方法，本文就目前多重耐药鲍曼不动杆菌治疗现状及新的治疗策略做一述评。

1定植与感染

正常菌群在宿主细胞上定居、生长和繁殖的现象称为定植。当机体免疫功能低下时，定植菌就可能侵入人体其它部位造成感染。鲍曼不动杆菌可在人体体表与外界相通的腔道如呼吸道、皮肤、胃肠道和伤口等部位定植，ICU病房患者AB定植率约为30%[2]，AB的感染与定植比例为1∶3.5~12.0[3]，故临床上对于痰培养AB阳性的患者首先应根据临床表现、实验室及影像学检查确定是定植还是感染。目前大多数观点认为若判断为感染，需要进行经验性治疗，若为定植，则避免使用抗菌药物治疗。但也有研究认为，鲍曼不动杆菌定植与继发感染相关，治疗定植菌可使患者获益。June等[4]对200名ICU鲍曼不动杆菌定植患者研究表明，发展为感染的独立危险因素为入ICU时合并感染及呼吸衰竭、机械通气、近期中心静脉置管、气管插管、合并其它细菌菌血症、既往应用抗菌药物治疗，因此，需要对定植患者进行危险因素评估，指导临床治疗。目前对AB定植是否需要治疗认识不一，还需要进一步临床研究。

2抗菌药物治疗

多重耐药鲍曼不动杆菌感染治疗难度大，可选药物有限，主要包括舒巴坦及其复合制剂、多黏菌素类(多黏菌素B和多黏菌素E)，米诺环素、替加环素和利福平。选择用药的时候应根据本医院或地区的流行病学、耐药类型、药敏结果、感染部位等合理选择、个体化治疗。

2.1舒巴坦及含舒巴坦的复合制剂舒巴坦对不动杆菌属具有内在抗菌作用，通过与青霉素结合蛋白2(penicillin-binding protein 2，PBP2)结合，发挥抗菌作用。舒巴坦为竞争性β-内酰胺酶抑制剂，对多种革兰阳性及阴性菌产生的β内酰胺酶均有抑制作用，与酶发生不可逆性的反应后使酶失活。常见复合制剂为氨苄西林舒巴坦、头孢哌酮舒巴坦。临床研究表明，舒巴坦对MDRAB感染的伤口、呼吸道、泌尿道、菌血症及脑膜炎均有效，尤其对碳青霉烯类耐药的AB感染较多黏菌素更好[5]。体外实验证实，β-内酰胺酶抑制剂中，舒巴坦较克拉维酸钾及他唑巴坦有更强的抗MDRAB活性[6]。舒巴坦类药物经济成本低，故在MDRAB感染中优先推荐使用。根据2013年中国CHINET细菌耐药性监测，鲍曼不动杆菌对头孢哌酮舒巴坦的耐药率为36.4%[7]，较2008、2009、2010、2012年的14.6%、26.3%、33.6%、33%增高。舒巴坦对MDRAB的敏感性减低可能与近年临床应用增多有关，加大用药剂量或联合用药可提高疗效。一项MDRAB引起成人重症呼吸机相关性肺炎的研究显示，使用大剂量氨苄西林舒巴坦(9g，q8h)治疗总有效率达74.8%[8]。对于MDRAB感染，舒巴坦类药物联合碳青霉烯类抗生素、米诺环素或替加环素等药物两药或三药联合治疗都显示出了较好的效果[9，10]。

2.2碳青霉烯类虽然近年碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌菌株报道不断增加，碳青霉烯类抗菌药物仍然应用于碳青霉烯类敏感的MDRAB感染的治疗。2013年中国CHINET细菌耐药性监测，鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为62.8% 和59.4%[7]。多尼培南、亚胺培南、美罗培南对碳青霉烯酶阴性的鲍曼不动杆菌活性相当，但对于表达质粒介导的碳青霉烯酶的AB完全失活[11]。Kuo等研究发现碳青霉烯类联合舒巴坦治疗MDRAB菌血症具有协同作用，疗效优于碳青霉烯类联合阿米卡星或舒巴坦单药治疗[12]。因此，碳青霉烯类抗菌药物与其他药物联用可作为治疗MDRAB的一种选择。

2.3多黏菌素类多黏菌素是多肽类抗生素，可竞争性取代钙镁离子通道引起外膜通透性改变导致细菌死亡，对MDRAB及其他革兰阴性菌具有杀菌作用，对革兰阳性菌及厌氧菌无活性。由于多黏菌素具有肾毒性和神经毒性，上世纪70年代至本世纪初，它的临床应用呈下降趋势。近年由于MDR细菌增多，药敏结果提示仅对多粘菌素敏感，又重新引起了人们对此类药物的重视，多黏菌素成为治疗MDRAB的重要手段。2013年中国CHINET细菌耐药性监测，鲍曼不动杆菌对多黏菌素B的敏感率在99.0%以上[7]。多黏菌素的肾毒性也得到重新评估，发现较之前的报道明显减少，患者本身肾衰竭、持续或联合其他肾毒性药物是导致肾毒性的高危因素[13]，因此，根据肾功能调整多黏菌素剂量、注意监测肾功能、避免和其他肾损伤药物联合使用可减少肾毒性的发生。多粘菌素的神经毒性发生率更低，临床症状轻，停药后易恢复[14]。一项使用多黏菌素B治疗MDR细菌(多为MDRAB)肺炎患者的研究提示，多黏菌素B按照估算内生肌酐清除率调整用药[内生肌酐清除率为20~50ml/min，给予每日用量(2.5mg/kg)的75%；小于20ml/min，给予每日用量的33%]后，细菌总清除率为88%，全因死亡率为20%[15]。多黏菌素对于MDRAB引起的尿路感染、腹膜炎、中心静脉感染、导管相关感染、血流感染也有较好疗效。多黏菌素除静脉给药外，肺部感染雾化给药也有效[16]。还有研究提示多黏菌素膀胱滴注对于不动杆菌尿路感染治疗也有效[17]。虽然多黏菌素耐药率低，但仍有相关报道。如韩国两家医院中发18.1%和27.9%的AB对多黏菌素B和多黏菌素E耐药[18]。为了防止黏菌素耐药株的出现，联合用药将是治疗MDRAB的最佳策略。

2.4米诺环素和替加环素米诺环素和替加环素均对AB有较高的抗菌活性。米诺环素通过抑制蛋白质的合成达到杀菌作用，但是由于对胃肠道及前庭系统存在剂量依赖性不良反应，对于MDRAB治疗可能更适合联合用药[19]。替加环素是一种新型的甘氨酰环素的抗菌药，主要通过抑制细菌蛋白质的翻译起到抗菌作用，具有稳定性、安全性、低毒性、无交叉耐药性等特点，已被批准复杂皮肤及软组织感染、复杂腹腔内感染及社区获得性肺炎的治疗。体外实验表明替加环素对于亚胺培南、美罗培南、米诺环素耐药的AB均有较好的抗菌活性，但临床观察疗效欠佳。如Gordon等回顾性研究替加环素治疗MDRAB感染患者34例，全因病死率为41%，1例患者治疗过程中出现耐药[20]。替加环素用于治疗MDRAB引起的感染，通常与其他药物联用[9，10,21]，如He等通过对小鼠MDRAB肺炎小鼠研究表明米诺环素联合利福平或阿米卡星治疗MDRAB感染疗效优于替加环素或多粘菌素B单药治疗[21]，但还需要更多的临床数据。

2.5联合用药由于缺乏新型抗菌药物，合理使用抗菌药物联合治疗MDRAB感染对于减少耐药菌株出现、提高疗效显得非常重要。在治疗MDRAB感染时，多种抗菌药物的两药或三药组合均显示出较好的协同作用[22]。联合用药时应根据PK/PD原则优化治疗方案。由于MDRAB对多粘菌素和替加环素高度敏感，推荐联合治疗主要包括舒巴坦、多粘菌素、替加环素为基础的联合，三药联合以美罗培南、舒巴坦和粘菌素协同水平最高。

3新的治疗方法

由于抗生素耐药迅速，非常需要探索发现新的MDRAB感染的治疗方法。最近研究已提示非抗菌药物的疗法如：噬菌体疗法、铁螯合疗法、预防性疫苗接种、抗菌肽、光动力疗法和基于一氧化氮(NO)的疗法都对MDRAB显示出了一定活性。

3.1噬菌体疗法噬菌体是能够感染微生物的病毒，具有严格的宿主特异性，不感染人体的细胞。噬菌体可从污水、患者临床样本、海洋/池塘样本中分离得到。烈性噬菌体可在菌体内快速增殖，最终可致宿主菌快速裂解，可作为AB感染治疗的新方法。温和噬菌体可整合在宿主菌的染色体上，随宿主菌分裂而继续生长传代，噬菌体的治疗价值主要体现在烈性噬菌体上。具有裂解AB活性的噬菌体自2010年逐渐开始研究，大多数研究为体外评估噬菌体对AB临床分离株的裂解能力。噬菌体AB1仅能裂解5株AB临床株中的1株，而AB2能够感染ATCC17978，ATCC19606及20%的临床分离株[23-24]。噬菌体Abp53能够感染裂解ATCC19606及27%的MDRAB[25]。最近研究显示AP22能够裂解68%(89/130)的临床分离AB[26]。这些研究表明噬菌体治疗的潜在限制为AB噬菌体的有限的宿主范围。Lin等人采用噬菌体鸡尾酒法克服这一缺点，能使89%(113/127)的AB裂解[23]。在动物模型上进行相关研究较少，有一项研究表明噬菌体BS46能够保护小鼠免于受到5倍高毒力LD50 AB的感染[27]。新近研究表明噬菌体PlyF307能够在体内外明显减少浮游状态AB及清除已形成的生物被膜，是目前治疗不动杆菌活性最强的噬菌体[28]。噬菌体AB7-IBB1和AB7-IBB2也可阻止AB生物被膜形成并能清除近75%已形成的生物被膜[29，30]，表明噬菌体可能在环境生物防治方面有一定作用。但是，针对非鲍曼不动杆菌的噬菌体研究已显示出噬菌体进入人体后，会受到免疫系统攻击，导致噬菌体数量迅速减少，并诱导产生抗噬菌体抗体。因此，在噬菌体应用于临床治疗MDRAB感染之前需要解决对噬菌体抗性的问题及噬菌体进入人体后的炎症应答反应。

3.2铁螯合剂和镓疗法铁对细菌许多过程都有重要的作用，因此铁螯合剂和铁竞争剂有可能作为抗菌药物使用。虽然一些研究已经证明铁螯合剂的抗菌活性[31，32]，直到最近这种方法才应用到AB。去铁胺对几种病原菌显示较低的抗菌活性，可能是由于这些细菌含有去铁胺受体，它们能够利用去铁胺结合的铁[31]。但是，去铁胺对AB却无抗菌活性[31]。去铁酮是一种合成的二齿铁螯合剂，对几种细菌均具有抗菌活性，但对AB仅表现出中度抗菌活性。铁螯合剂Apo6619，VK28二盐酸盐和2,2-联吡啶(DIP)三者相比较，如果细菌用MH肉汤培养，DIP表现出对AB最强的抗菌活性，而Apo6619和VK28抗菌活性稍差，但抗菌效果似乎取决于所使用的培养基，因为在RPMI生长的细菌表现出更低的MIC值[31]。不同的鲍曼不动杆菌的铁采集系统不同，铁螯合剂治疗某些AB菌株的活性可能与其他菌株不同。镓(Ga3+)的原子半径及价与铁相似，能够与铁竞争性结合需铁酶、蛋白质和微生物含铁细胞。镓治疗能够减少AB感染小鼠的细菌负荷，表明镓在体内有一定的抗菌活性。Antunes[33]等也发现低浓度镓能后抑制AB的生长，体外镓与多黏菌素联用对多黏菌素耐药及敏感的AB具有协同抗菌作用，可能用于MDR菌株的临床治疗。虽然铁螯合剂和镓疗法在体外有一定的抗菌活性，但还需进一步研究其在体内的抗菌活性。

3.3疫苗及被动免疫预防性疫苗对于具有AB感染高风险如机械通气、广泛烧伤、严重创伤的患者可能具有潜在的益处。理想的疫苗靶标应为鲍曼不动杆菌区别于其它菌株的高度保守的细菌成分，靶抗原应在感染时高度表达并存在于细菌表面，使抗原及疫苗产生的抗体之间能够互相作用。失活的全细胞疫苗具有高度免疫原性并能刺激机体产生相应抗体，注射疫苗的小鼠组织中细菌含量明显减少，血清中炎症因子水平明显降低，失活的全细胞疫苗还能保护小鼠免受全耐药临床菌株的感染[34]。外膜蛋白复合物为靶标的疫苗对AB感染也起到相似保护作用[35]。AB生物膜相关蛋白Bap具有较强的免疫原性，能够减少组织中细菌负荷，避免小鼠腹腔内感染[36]。细菌孔蛋白OmpA疫苗也能减少小鼠多个组织中细菌负荷[37]。使用AB外膜囊泡疫苗注射小鼠能够迅速产生特异性IgA和IgG抗体，并能明显减少肺、脾脏细菌负荷及减少肺泡灌洗液中的炎症因子[38]。除被动免疫外，应用针对细菌外膜转运体 Ata和多糖聚 N-乙酰葡糖胺(PNAG)的抗体进行主动免疫也显示了较好的抗AB活性并能明显减少组织细菌负荷[39，40]。因此，预防性疫苗接种及主动免疫可能是预防和治疗常见及严重AB感染最有效的方法。但是，如何开发出对人类安全有效的疫苗、哪些病人最适合接种疫苗及何时接种疫苗都是需要解决的问题。

3.4抗菌肽抗菌肽为具有生物活性的小分子多肽，是机体防御系统的重要组成部分。抗菌肽种类繁多，已经从细菌、真菌、两栖类、昆虫、高等植物、哺乳动物及人类中发现并分离获得具有抗菌活性的多肽。其主要通过作用于细菌细胞膜，破坏其完整性并产生穿孔现象，造成细胞内容物溢出胞外而死亡，具有抗多种微生物的活性，尤其对细菌具有广谱高效杀菌活性。体外研究发现有天蚕素A和蜂毒素合成的抗菌肽对MDR及多黏菌素耐药的AB具有抗菌活性，并对泛耐药菌株导致的腹腔感染具有保护作用[41]。有研究取自青蛙皮的brevinin-2和6种带正电荷的α-螺旋的抗菌肽均对MDRAB具有较好的抗菌活性及较低的溶血毒性[42]。A3-APO是一个富含脯氨酸的抗菌肽，虽然体外MIC值较高(>32mg/ml)，但在体内对碳青霉烯类耐药的AB感染小鼠模型显示了较好的抗菌活性[43]。最近Pires等发现新型抗菌肽聚合物G3KL在体外对MDRAB显示了较强的抗菌活性[44]。Amani等通过使用抗菌肽CM11与多种抗菌药物联合使用测定其对MDR细菌抗菌活性，结果表明抗菌肽和抗生素合用，可以减少抗菌药物剂量，有可能减少或消除耐药菌[45]。总之，抗菌肽虽然在体外实验及动物模型中已显示较好的抗菌活性，但在应用于人体之前，必需解决保持抗菌活性的同时尽量避免其在血清中降解及减少其血清毒性。

3.5光动力疗法光动力疗法 (pholodynamic therapy，PDT ) 是光敏剂在特定波长的激光照射下，生成活性很强的单态氧，单态氧和相邻的生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒性作用，进而导致细胞受损乃至死亡，至今已有100多年历史，主要用于肿瘤及眼科的治疗。随着多重耐药菌的出现，PDT有望成为新的抗菌治疗方法[46]。几种光敏剂如四吡咯次卟啉、四吡啶基卟啉、棓丙酯在体外均显示了对MDRAB具有较好的活性[47]。几个体内试验也表明光动力疗法治疗AB感染有效。虽然光动力疗法在已经用于临床治疗多种病原体所致皮肤感染，但尚未用于人类AB感染的治疗。光动力治疗的优点是破坏细菌脂多糖，反复使用不会诱发耐药，但只能局部应用。

3.6基于NO的治疗NO是小分子疏水自由基，可以自由扩散到细胞内外发挥作用。NO能氧化成N2O3，在细胞内外与巯基发生反应。亚硝基(NO2)自由基还能够引起脂质过氧化反应导致膜损伤。NO能够通过中间体或氧化裂解诱导DNA损伤。因此，近年开始探索使用NO来治疗AB局部感染。在鼠模型里已显示出使用包含NO的纳米颗粒能减少伤口部位细菌负荷并缩短愈合时间。包含NO的纳米颗粒治疗小鼠伤口炎症也有所减轻，胶原蛋白降解也较对照组减少[48]。基于NO的疗法只适于局部感染，以后有望用于创伤或烧伤后AB所致的感染。NO还能抑制AB生物膜的形成[49]，也可能用于环境生物控制，但还需进一步研究。

4小结与展望

随着全球多重耐药甚至泛耐药AB的出现及迅速流行，现有可选择的治疗MDRAB感染的药物非常有限，新的抗菌药物开发需要时间，因此，在传统抗感染治疗的基础上，需要探索其他的新的治疗方法。临床标本分离到AB后，首先需要区分是定植菌还是致病菌，对有高危因素的患者，需评估是继续观察还是积极治疗。对于MDRAB感染，应根据流行病学资料、感染部位、药敏模式等合理选择药物种类、给药方法等。新的治疗方法如噬菌体疗法、疫苗及被动免疫、抗菌肽、光动力疗法等对AB均有一定的抗菌效果，今后有可能成为临床的治疗方法，但仍需进一步研究。

【参考文献】

[1]Qu J, Zong Z, Wang X,etal. Severe infections as the leading complication after the Lushan earthquake[J]. Intensive Care Med, 2015,41(3):560-561.

[2]Azim A, Dwivedi M, Rao PB,etal. Epidemiology of bacterial colonization at intensive care unit admission with emphasis on extended-spectrumbeta-lactamase and metallo-beta-lactamase-producing Gram-negative bacteria--an Indian experience[J]. J Med Microbiol, 2010,59(8):955-960.

[3]Peleg AY, Seifert H, Paterson DL.Acinetobacter baumannii: emergence of a successful pathogen[J]. Clin Microbiol Rev, 2008,21(3):538-582.

[4]Jung JY, Park MS, Kim SE,etal. Risk factors for multi-drug resistant Acinetobacter baumannii bacteremia in patients with colonization in the intensive care unit[J]. BMC Infect Dis, 2010,10:228.

[5]Oliveira MS, Prado GV, Costa SF,etal. Ampicillin/sulbactam compared with polymyxins for the treatment of infections caused bycarbapenem-resistant Acinetobacter spp[J]. J Antimicrob Chemother, 2008,61(6):1369-1675.

[6]Higgins PG, Wisplinghoff H, Stefanik D,etal. In vitro activities of the beta-lactamase inhibitors clavulanic acid, sulbactam, and tazobactam alone or in combination with beta-lactams against epidemiologically characterized multidrug-resistant Acinetobacter baumannii strains[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2004,48(5):1586-1592.

[7]胡付品，朱德妹，汪复，等. 2013年中国CHINET细菌耐药性监测[J]. 中国感染与化疗杂志，2014，14(5):369-378.

[8]Betrosian AP, Frantzeskaki F, Xanthaki A,etal. Efficacy and safety of high-dose ampicillin/sulbactam vs. colistin as monotherapy for the treatment of multidrug resistant Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia[J]. J Infect, 2008,56(6):432-436.

[9]Liu B, Bai Y, Liu Y,etal. In vitro activity of tigecycline in combination with cefoperazone-sulbactam against multidrug-resistant Acinetobacter baumannii[J]. J Chemother, 2015, 27(5):271-276.

[10] Dinc G, Demiraslan H, Elmali F,etal. Efficacy of sulbactam and its combination with imipenem, colistin and tigecycline in an experimental model of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii sepsis[J]. Chemotherapy, 2013,59(5):325-329.

[11] Jones RN, Huynh HK, Biedenbach DJ. Activities of doripenem (S-4661) against drug-resistant clinical pathogens[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2004,48(8):3136-3140.

[12] Kuo LC, Lai CC, Liao CH,etal. Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii bacteraemia: clinical features, antimicrobial therapy and outcome[J]. Clin Microbiol Infect, 2007,13(2): 196-198.

[13] Molina J, Cordero E, Pachón J. New information about the polymyxin/colistin class of antibiotics[J]. Expert Opin Pharmacother, 2009,10(17):2811-2828.

[14] Falagas ME, Kasiakou SK. Toxicity of polymyxins: a systematic review of the evidence from old and recent studies[J]. Crit Care, 2006,10(1):R27.

[15] Ouderkirk JP, Nord JA, Turett GS,etal.Polymyxin B nephrotoxicity and efficacy against nosocomial infections caused by multiresistant gram-negative bacteria[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2003,47(8):2659-2662.

[16] Kang CH, Tsai CM, Wu TH,etal. Colistin inhalation monotherapy for ventilator-associated pneumonia of Acinetobacter baumannii in prematurity[J]. Pediatr Pulmonol, 2014,49(4): 381-388.

[17] Giua R, Pedone C, Cortese L,etal. Colistin bladder instillation, an alternative way of treating multi-resistant Acinetobacter urinary tract infection: a case series and review of literature[J]. Infection, 2014,42(1):199-202.

[18] Ko KS, Suh JY, Kwon KT,etal. High rates of resistance to colistin and polymyxin B in subgroups of Acinetobacter baumannii isolates from Korea[J]. J Antimicrob Chemother, 2007, 60(5):1163-1167.

[19] Zhang Y, Chen F, Sun E,etal. Antibacterial activity of combinations of fosfomycin, minocycline and polymyxin B on pan-drug-resistant[J]. Exp Ther Med. 2013;5(6):1737-1739.

[20] Gordon NC, Wareham DW. A review of clinical and microbiological outcomes following treatment of infections involving multidrug-resistant Acinetobacter baumannii with tigecycline[J]. J Antimicrob Chemother, 2009,63(4):775-780.

[21] He S, He H, Chen Y,etal. In vitro and in vivo analysis of antimicrobial agents alone and in combination against multi-drug resistant Acinetobacter baumannii[J]. Front Microbiol, 2015,6: 507.

[22] Poulikakos P, Tansarli GS, Falagas ME. Combination antibiotic treatment versus monotherapy for multidrug-resistant, extensively drug-resistant, and pandrug-resistant Acinetobacter infections: a systematic review[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2014;,33(10):1675-1685.

[23] Lin NT, Chiou PY, Chang KC,etal. Isolation and characterization of phi AB2: a novel bacteriophage of Acinetobacter baumannii[J]. Res Microbiol, 2010,161(4):308-314.

[24] Yang H, Liang L, Lin S,etal. Isolation and characterization of a virulent bacteriophage AB1 of Acinetobacter baumannii[J]. BMC Microbiol, 2010,10:131.

[25] Lee CN, Tseng TT, Lin JW,etal. Lytic myophage Abp53 encodes several proteins similar to those encoded by hostAcinetobacter baumannii and phage phiKO2[J]. Appl Environ Microbiol, 2011,77(19):6755-6762.

[26] Popova AV, Zhilenkov EL, Myakinina VP,etal. Isolation and characterization of wide host range lytic bacteriophage AP22 infecting Acinetobacter baumannii[J]. FEMS Microbiol Lett, 2012,332(1):40-46.

[27] Soothill JS. Treatment of experimental infections of mice with bacteriophages[J]. J Med Microbiol, 1992,37(4):258-261.

[28] Lood R, Winer BY, Pelzek AJ,etal. Novel phage lysin capable of killing the multidrug-resistant gram-negative bacterium Acinetobacterbaumannii in a mouse bacteremia model[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2015,59(4):1983-1991.

[29] Thawal ND, Yele AB, Sahu PK,etal. Effect of a novel podophage AB7-IBB2 on Acinetobacter baumannii biofilm[J]. Curr Microbiol, 2012,65(1):66-72.

[30] Yele AB, Thawal ND, Sahu PK,etal. Novel lytic bacteriophage AB7-IBB1 of Acinetobacter baumannii: isolation, characterization and its effect onbiofilm[J]. Arch Virol, 2012,157(8): 1441-1450.

[31] Thompson MG, Corey BW, Si Y,etal. Antibacterial activities of iron chelators against common nosocomial pathogens[J].

Antimicrob Agents Chemother, 2012,56(10):5419-5421.

[32] Neupane GP, Kim DM. Comparison of the effects of deferasirox, deferiprone, and deferoxamine on the growth and virulence of Vibrio vulnificus[J]. Transfusion, 2009,49(8): 1762-1769.

[33] Antunes LC, Imperi F, Minandri F,etal. In vitro and in vivo antimicrobial activities of gallium nitrate against multidrug-resistant Acinetobacterbaumannii[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2012, 56(11):5961-5970.

[34] McConnell MJ, Pachón J. Active and passive immunization against Acinetobacter baumannii using an inactivated wholecell vaccine[J]. Vaccine, 2010,29(1):1-5.

[35] McConnell MJ, Domínguez-Herrera J, Smani Y,etal. Vaccination with outer membrane complexes elicits rapid protective immunity to multidrug-resistant Acinetobacter baumannii [J]. Infect Immun, 2011,79(1):518-526.

[36] Fattahian Y, Rasooli I, Mousavi Gargari SL,etal. Protection against Acinetobacter baumannii infection via its functional deprivation of biofilm associatedprotein (Bap) [J]. Microb Pathog, 2011,51(6):402-406.

[37] Luo G, Lin L, Ibrahim AS,etal. Active and passive immunization protects against lethal, extreme drug resistant-Acinetobacter baumanniiinfection[J]. PLoS One, 2012,7(1):29-46.

[38] Huang W, Yao Y, Long Q,etal. Immunization against multidrug-resistant Acinetobacter baumannii effectively protects mice in both pneumonia and sepsis models[J]. PLoS One, 2014,9(6): 100727.

[39] Bentancor LV, Routray A, Bozkurt-Guzel C,etal. Evaluation of the trimeric autotransporter Ata as a vaccine candidate against Acinetobacter baumannii infections[J]. Infect Immun, 2012, 80(10): 3381-3388.

[40] Bentancor LV, O’Malley JM, Bozkurt-Guzel C,etal. Poly-N-acetyl-β-(1-6)-glucosamine is a target for protective immunity against Acinetobacter baumannii infections[J]. Infect Immun, 2012,80(2):651-656.

[41] Rodríguez-Hernández MJ, Saugar J, Docobo-Pérez F,etal. Studies on the antimicrobial activity of cecropin A-melittin hybrid peptides in colistin-resistant clinicalisolates of Acinetobacter baumannii[J]. J Antimicrob Chemother, 2006,58(1):95-100.

[42] Conlon JM, Sonnevend A, Pál T,etal. Efficacy of six frog skin-derived antimicrobial peptides against colistin-resistant strains of the Acinetobacter baumannii group[J]. Int J Antimicrob Agents, 2012,39(4):317-320.

[43] Ostorhazi E, Rozgonyi F, Szabo D,etal. Intramuscularly administered peptide A3-APO is effective against carbapenem-resistant Acinetobacterbaumannii in mouse models of systemic infections[J]. Biopolymers, 2011,96(2):126-129.

[44] Pires J, Siriwardena TN, Stach M,etal. In Vitro Activity of a Novel Antimicrobial Peptide Dendrimer (G3KL) Against Multidrug-Resistant Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2015,(12):1853.

[45] Amani J, Barjini KA, Moghaddam MM,etal. In vitro synergistic effect of the CM11 antimicrobial peptide in combination with common antibiotics against clinical isolates of six species of multidrug-resistant pathogenic bacteria[J]. Protein Pept Lett, 2015,22(10):940-951.

[46] Maisch T. Resistance in antimicrobial photodynamic inactivation of bacteria[J]. Photochem Photobiol Sci, 2015,14(8):1518-1526.

[47] Nitzan Y, Balzam-Sudakevitz A, Ashkenazi H. Eradication of Acinetobacter baumannii by photosensitized agents in vitro[J]. J Photochem Photobiol B, 1998,42(3):211-218.

[48] Mihu MR, Sandkovsky U, Han G,etal. The use of nitric oxide releasing nanoparticles as a treatment against Acinetobacter baumannii in wound infections. Virulence, 2010,1(2): 62-67.

[49] Sulemankhil I, Ganopolsky JG, Dieni CA,etal. Prevention and treatment of virulent bacterial biofilms with an enzymatic nitric oxide-releasing dressing[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2012, 56(12):6095-6103.

(收稿日期：2015-10-26； 编辑： 陈舟贵)

基金项目：国家科技支撑计划项目(2012EP0010000)

【中图分类号】R 37

【文献标志码】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.01.002