非小细胞肺癌的中西医治疗进展

2016-02-05陈鹏程毛伟敏

中国临床保健杂志 2016年2期

关键词：生存期肺癌化疗

陈鹏程，毛伟敏

(浙江省肿瘤医院胸部肿瘤外科，杭州310022)

非小细胞肺癌的中西医治疗进展

陈鹏程，毛伟敏

(浙江省肿瘤医院胸部肿瘤外科，杭州310022)

世界范围内恶性肿瘤新发病和死亡占首位的均为肺癌(分别占13%和19.4%)[1]。在我国，肺癌同样占据恶性肿瘤发病和死亡的首位，占全部恶性肿瘤的18.74%和25.24%[2]。肺癌中非小细胞癌(NSCLC)占绝大部分(约80%)。目前，早期NSCLC多采用手术治疗，但根治率不足1/3，中晚期NSCLC多采用放疗和化疗，虽然对部分患者近期有效,但毒性作用大,复发转移率高,预后不良[3]。而中医药联合西医治疗具有减轻化、放疗所致的毒副作用和有利于化、放疗顺利进行，延长生存期等优势，所以采用中西医结合疗法成为治疗NSCLC的切入点与突破点。

1西医治疗

1.1手术治疗对于临床分期(UICC 2009)为I期、II期和可完全性切除的IIIa期非小细胞肺癌适用手术治疗[4]。其远期生存率与肺癌病变程度、邻近浸润组织及转移淋巴结是否完全切除等关系密切[5]。

1.1.1一般手术治疗一般手术治疗仍然是目前治疗早期非小细胞肺癌最理想的方法。手术方法有肺叶切除、一侧全肺切除、袖式肺叶切除、气管隆凸再造、气管-肺动脉成形术等手术方法。手术的原则是尽可能做到肿瘤和区域淋巴结的完全性切除；同时尽量保留有功能的健康肺组织[4]。需高度重视淋巴结清扫，只有通过系统肺门和纵隔淋巴结清扫才能达到完全切除和标准分期的目的。

1.1.2微创胸外科手术治疗目前，肺癌微创外科技术主要有3种手术方式，即视频辅助胸腔镜手术(VATS)、机器人辅助胸腔镜手术(RATS)和保护胸壁肌肉的小切口开胸手术(MSMT)。

VATS主要适用于I～II期肺癌患者，目前中国多家胸外科中心已开展VATS肺癌切除术。近年，机器人已被引入外科手术中，这揭示了未来胸外科的发展趋势和方向[6]。随着器械外科技术的进步和小切口下手术操作技巧的提高，经MSMT可方便地施行与传统开胸手术相同的解剖性肺切除和系统淋巴结清扫，已能对绝大多数具备手术适应证的肺癌实施根治性切除，获得与传统后外侧切口肺癌切除术相同的治疗结果[7]。

1.2化疗目前化疗方案主要分为以铂类药物为基础的双药联合方案和不含铂类药物的方案。以铂类为基础的两药联合方案在晚期NSCLC 治疗领域占首席地位[8]。2008年JMDB研究结果的发表，组织类型影响化疗方案的观点进入医学工作者的视野[9]。2009 版NSCLC 指南推荐培美曲塞可用于一线含铂类化疗后无进展的晚期非鳞状细胞NSCLC 患者的维持治疗[10]。单药紫杉醇(PTX)在治疗老年NSCLC的临床试验中MST达10.3月,1年生存率为45%,2年生存率为22%[11]。目前单药化疗被ASCO推荐为老年NSCLC的标准治疗方案[12]。

1.3放疗放射治疗是NSCLC的主要治疗手段之一，对不能手术的、尤其不能耐受化疗的年龄较大的中晚期患者，疗效是肯定的[13]。三维适形放射治疗(3DCRT) 和调强放射治疗(IMRT)等已经到达了较高的治疗增益比，基本上解决了静止靶区的剂量适形问题。图像引导放射治疗(IGRT)的出现，则很好地解决了患者放疗过程中治疗位置、靶区大小及形状发生变化时出现的肿瘤脱靶和(或)正常组织超剂量照射问题，进一步提高了治疗增益比，减少放疗不良反应[14]。

虽然近年吉非替尼和厄洛替尼使约占25%左右的Ⅳ期NSCLC(EGFR突变)获得优于放疗的疗效和生活质量，但是代价昂贵。而且对于另外70%以上并不能从分子靶向治疗中获得客观疗效的Ⅳ期病例，寻找其他综合治疗模式就具有更重要的意义。卢冰团队研究了210例“Ⅳ期NSCLC化疗同期胸部三维放疗的前瞻性临床研究”[15]，显示化疗同期放疗的中位生存期、1年生存率显著优于系统化疗。说明对于Ⅳ期NSCLC由于三维治疗技术能提高剂量和局部疗效、降低损伤，使局部治疗失败的病例可能获得延长生存的机会。

1.4免疫治疗非特异性主动免疫疗法常用药物有左旋咪唑、免疫核糖核酸等,能够增强抗肿瘤的免疫应答。白细胞介素2、胸腺肽、卡介苗等逐步发展为肿瘤特异性疫苗[16]。程序性死亡阻断因子 1(PD-1)是一种T细胞受体抑制剂，可以克服免疫抵抗。程序性死亡配体-1(PD-L1)可以在人类肿瘤中表达，对免疫反应的产生起负调节作用，与预后差相关[17]。一项Ⅰ期临床试验[18]，将抗PD-1 抗体(Nivolumab)运用于76 例NSCLC患者，结果显示Nivolumab 安全性良好，缓解率为18.4%(14 例)，26%的患者在接受治疗之后的无进展生存达到6 个月，而在18 例鳞癌患者中，6 例对该治疗有应答。

1.5生物治疗生物治疗包括分子靶向治疗和基因治疗。近年来，随着肿瘤细胞生长以及转移的信号转导通路研究的长足发展，从而促生了一系列小分子的TKIs 药物及靶向的单克隆抗体等。如曲妥珠单克隆抗体,吉非替尼或厄洛替尼,血管生成抑制剂(重组人血管内皮抑素注射液)。基因治疗主要包括p53 基因、自杀基因、抗血管生成基因和抑制癌基因表达等。

对于已知有EGFR基因敏感性突变或扩增、不吸烟的NSCLC患者,2009 版《指南》推荐厄洛替尼作为一线标准治疗。由于EGFR与KRAS突变在肺癌患者中互相排斥,KRAS突变和TKI耐药有关,若患者明确存在KRAS突变,可考虑厄洛替尼之外的治疗方案。

2中医辨证治疗

肺癌患者由于先天禀赋、年龄、临床分期、病理类型等不同，往往存在着明显的个体差异，因而采用辨证论治仍是中医治疗肺癌的重要手段。目前由于辨证分型尚未统一，众多医家主要按自己的临证经验进行辨证治疗。邓海滨等[19]分为肺肾阴虚、脾虚痰湿、阴阳两虚、精气亏虚四型。朴炳奎[20]分为肺气不足、阴虚内热、气阴两虚、气滞血癖、痰湿癖阻五型。刘嘉湘以扶正为主、祛邪为辅、标本兼顾的原则，把肺癌分脾虚痰湿型、阴虚内热型、气阴两虚型、阴阳两虚型、气滞血瘀型5型进行治疗。苗文红[21]将89 例肺癌，NSCLC Ⅲ、Ⅳ期62 例，患者按中医辩证分型分为气虚痰湿型，阴虚内热型，气阴两虚型，气滞血瘀型以及热毒炽盛型，给予辩证施治。

综合文献对临床常见症型的治疗：气血瘀滞型：症见咳嗽不畅，胸闷气憋，胸痛有定处，如锥如刺，或痰血暗红，口唇紫暗，舌质暗或有瘀斑，苔薄，脉细弦或细涩。治法:活血散瘀，行气化滞。方选:桃红四物汤、血府逐瘀汤、化瘀丸等。痰湿蕴肺型。症见咳嗽，咳痰，气憋，痰质稠黏，痰白或黄白相间，胸闷胸痛，纳呆便溏，神疲乏力，舌质暗，苔白黄腻或黄厚腻，脉弦滑。治法:行气祛痰，健脾燥湿。方选:二陈汤合栝薤白半夏汤、涤痰汤、犀黄丸等。阴虚毒热型。症见咳嗽，无痰或少痰，或痰中带血，甚则咯血不止，胸痛，心烦寐差，低热盗汗，或热势壮盛，久稽不退，口渴，大便干结，舌质红，苔薄黄，脉细数或数大。治法:养阴清热，解毒散结。方选:沙参麦冬汤合五味消毒饮、生脉散等。气阴两虚型。症见咳嗽痰少，或痰稀而黏，咳声低弱，气短喘促，神疲乏力，面色白，形瘦恶风，自汗或盗汗，口干少饮，舌质红或淡，脉细弱。治法:益气养阴。方选:人参养荣汤、参芪麦味地黄汤、生脉饮等。

3中西医结合治疗

化疗对大部分肿瘤产生迅速杀伤作用的同时，也带来一系列副作用，如骨髓抑制、胃肠道等不良反应而损害消化系统、造血系统、免疫系统等。而中药与化疗相结合可提高化疗效果，减轻化疗毒副作用，延长患者生存期。方锦舒等[22]研究发现中西医结合治疗非小细胞肺癌优于单纯西医治疗,尤其在延长生存期、改善生活质量、缓解症状、提高机体免疫功能和降低毒性作用等方面效果显著。刘加宽[23]自拟六仙汤随症加味配合常规西药治疗晚期非小细胞性肺癌42例，与单纯西药组相比，试验组可改善主要临床症状，降低CEA，稳定并缩小肿瘤，提高生存质量，延长生存期。曹阳[24]以沙参、天门冬、麦门冬、五味子、枇杷叶、胆南星、丹参、夏枯草、仙鹤草、白花蛇舌草等随证加减，治疗中晚期肺癌，虽然肿块控制较差，有效率低，但在延长生存时间、减轻症状、改善一般状况方面较放化疗有明显优势。中医治疗肿瘤是多因素的综合作用，与西医相比，虽然它缩小肿瘤效果弱，但不良反应小，改善症状明显，同时在提高生存质量和延长生存时间方面有明显优势。黄志庆等[25]应用中药肺积方联合化疗治疗40例晚期非小细胞肺癌患者，肿瘤稳定率为92.9%，单纯化疗稳定率为86.5%，两组疗效相当(P>0.05)；两组治疗后KPS评分均高于治疗前，提高幅度中西医结合组大于西药组(P<0.01) ；NK细胞活性中西医结合组治疗后高于治疗前，西药组则有所降低(P<0.01) 。崔娣等[26]将80例晚期NSCLC患者分为两组，对照组给予单纯化疗，观察组在此基础上联合六君子汤、沙参冬麦汤、鸦胆子油乳注射液等3种中药治疗。结果观察组的有效率和病灶的稳定率显著高于对照组(P<0.05)，体质量和卡氏评分较对照组显著增加(P<0.05)，疾病进展时间、中位生存期，1年、2年、3年生存率均明显高于对照组(P<0.05)。

根据肺癌的病因病机,对于中晚期肺癌多以益气养阴法[27]、益气活血法[28]、除痰祛癖法[29]和益气除痰法[30]为治则。周岱翰等[30]以益气除痰法治疗NSCLC 的多中心研究显示，中医组、中医加化疗组、化疗组的中位生存期分别为292、355、236天,l年累积生存率分别为45.38%、48.86%、42.17 %。表明中医药治疗与化疗配合可延长晚期NSCLC的生存期,相对于单纯化学治疗具有一定优势。刘嘉湘等[27]采用益气养阴为主的益肺抗瘤饮，治疗NSCLC 271 例，随机分为益气养阴组(A 组)，益肺抗瘤饮加化疗MAP 方案组(B 组) 及单纯MAP 化疗组(C 组)，结果显示CR+PR+NC 在A 组(127 例) 为81.10%，B 组(80 例) 为85.50%，C 组(64 例) 为71.88%；远期转移率分别为23.50%、20.00%、35.71%。结果表明益肺抗癌饮有延长生存期，提高生存率生存质量及多项免疫功能的作用。尹同利[31]研究显示采用益气化瘀法配合化疗治疗晚期肺癌在治疗效果、不良反应发生程度、生存期方面都明显优于单纯化疗。中医药配合放射治疗有提高疗效,减轻不良反应的作用。尹晓东等[32]观察协定处方中药联合放射治疗对NSCLC的临床疗效。对照组单纯采用放射治疗，治疗组同时服用自拟中药方剂。结果显示治疗组的临床近期疗效及咳嗽、血痰、胸痛等临床症状评分，CD3、CD4、CD8、CD4/CD8等免疫功能指标优于对照组(P<0.05)；且白细胞减少、放射性肺炎发生率明显低于对照组。显示出中药能明显增加NSCLC放疗的疗效，缓解患者临床症状，改善肺癌放疗患者的免疫功能，减缓放射性骨髓及肺损伤。

4结语

中西医结合是我国肿瘤治疗的特色和优势，故NSCLC在治疗过程中，以中医药理论为指导，与现代医学有机结合，合理地应用现有各种治疗手段，扬长避短，具有改善临床症状、提高生存质量、稳定病灶、延长生存期等疗效特点和优势，具有更广阔的应用价值。

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