程方圆 梅立新

・综述・

原发性闭角型青光眼易感基因的研究进展

程方圆 梅立新

原发性闭角型青光眼(PACG)是受遗传因素和环境因素共同影响的致盲疾病之一。近来研究者们通过关联分析和全基因组关联研究(GWAS)发现了一些与PACG相关的易感基因,如PLEKHA7、COL11A1、PCMTD1和ST18,也有研究发现一些与原发性开角型青光眼(POAG)发病相关的基因与PACG的发病相关。由于PACG患者眼部的特征性解剖结构,一些与眼球发育和眼轴长度调控相关的基因也被发现与PACG的发病相关。对这些易感基因更加深入的研究将有助于探明PACG的发病机制,为进一步实现在高危人群中的早期诊断、干预,以及为将来的基因治疗奠定基础。

原发性闭角型青光眼；遗传易感性；单核苷酸多态性

青光眼是一组损害视神经及其通路而损害视觉功能的临床综合症。如不及时采取有效的治疗,可致视野全部丧失最终致盲。国内临床通常将青光眼分为原发性、继发性和先天性三大类。原发性青光眼依据前房角解剖结构的差异和发病机制的不同又可分为两种类型：POAG和PACG。PACG患者有相似的特征性解剖结构,如前房浅、晶状体增厚、窄房角、短眼轴,还常伴有高度远视。当后房压力增高时,虹膜在后房压力下向前膨隆,导致小梁网被虹膜组织阻塞,房水流出受阻,继而发生眼压增高,最终导致视神经损害。遗传因素在PACG的发病中起着重要作用。PACG的遗传学方面尤其是关于其易感基因的研究是当下的研究热点。现将关于PACG 相关致病基因的主要研究进展综述如下。

1 COL11A1 ,PLEKHA7 ,PCMTD1,ST18

Vithana等［1］对来自不同国家的3771例PACG患者和18551例对照者,采用了GWAS的研究方法,发现与PACG相关的3个易感位点分别是PLEKHA7 基因的rs11024102、COL11A1基因的rs3753841及ST18基因和PCMTD1基因间的rs1015213。这项研究是PACG分子遗传方面最重要的研究进展,这些可能的易感基因为探究青光眼的发病机制提供了新的思路。随后,Chen等［2］在中国汉族人群中选取的12个多态性位点中,发现COL11A1基因中的rs1676486和rs12138977,PLEKHA7基因中的 rs216489 和rs11024102与PACG和原发性房角关闭的发病风险增加显著相关。原发性房角关闭是PACG发病的危险因素之一。PLEKHA7、 COL11A1等与PACG发病机制的关系还有待更深入的研究。

2 热休克蛋白70(HSP70)

一些研究者发现HSP70在APACG患者外周血中显著升高,且与眼压高低密切相关,认为HSP70的表达是在闭角型青光眼急性发作时机体对高眼压刺激做出的反应［3］。Ayub等［4］在巴基斯坦人群中进行了HSP70及eNOS的基因多态性与原发性青光眼的相关性研究,结果发现HSP70中的SNP rs1043618与PACG相关。Shi等［5］发现中国汉族人群MFRP rs3814762 和 HSP70 rs1043618与原发性房角关闭有关,但是这种相关性在进行Bonferroni 校正后消失。HSP70与PACG发病的关系还需要在不同地域的人群中进行更多的研究。

3 内皮型一氧化氮合酶(eNOS)

eNOS基因是一种压力调节性基因,在正常生理条件下,产生少量NO维持正常的生理作用,当NO的含量降低时可能会影响血液流动继而引起神经退行性病变,如视神经病变。有研究发现［6］,在原发性青光眼患者视乳头的血管中含有丰富的NO,表明青光眼视神经病变可能与eNOS的表达有关。Awadalla等［7］通过对尼泊尔人群和澳大利亚人群的CYP1B1、eNOS、NTF4基因多态性与PACG易感性的研究,发现eNOS rs3793342可能与PACG的发病机制有关。相关学者对88例中国PACG患者及120例对照者进行eNOS基因多态性位点的分析,5个分析位点均未发现与PACG有所关联。也有研究者在巴基斯坦人群中亦发现eNOS的SNP与PACG相关联［3］。

4 基质金属蛋白酶(MMP)

MMP家族因其辅助因子中有金属离子而得名。其与调节眼轴长度的发育有关［8］。Awadalla等［9］在澳大利亚人群中研究发现MMP-9的rs3918249和rs17576可能和PACG发病密切相关。相关学者报道了MMP-9的多态位点rs2664538 可能与原发性急性闭角型青光眼易感性有关。有学者发现MMP-9 rs3918254可能为中国PACG患者的易感位点,rs3918249、rs3787268、rs17577则可能与中国汉族人群PACG的发病不相关。因此,MMP-9基因与PACG之间究竟是否存在关联以及关联的强弱都需要后续研究。

5 MYOC、CYP1B1、 WDR36、OPA1等POAG相关基因与PACG

MYOC基因突变最初是在青少年开角型青光眼以及POAG患者中发现的,患者多伴有高眼压,需手术治疗,全球有3%～5%的POAG患者是由MYOC基因突变引起的。 Jin等［10］研究发现MYOC rs183532与中国汉族人群PACG发病风险增加相关。CYP1B1是POAG的候选基因之一。有学者发现CYP1B1基因在PACG患者中也存在突变,其与PACG的关联有待于进一步研究。相关学者在中国343例PACG患者中发现 MYOC、WDR36、 OPAl基因突变发生率分别为0.8%、3.8%和1.5%,提示其与PACG可能存在相关性。有学者在印度人群中通过病例对照研究发现,MTHFR 基因的C677T 位点与POAG的发病相关,但是与PACG的易感性无明显相关。

6 肝细胞生长因子(HGF)

眼部的HGF含量丰富,研究发现HGF的浓度可能和青光眼发病有关。Awadalla等［11］研究了106 例尼泊尔PACG患者和204例正常对照人群中的 HGF 多态性位点,通过分析发现了 rs5745718、rs12536657、rs12540393 及 rs17427817的4 个 HGF多态性位点与PACG的发病密切相关。来自中国的研究者通过研究发现在中国汉族人群中,HGF基因的rs5745718 和 rs17427817 与PACG的风险的减少有关［12］。

7 其他与PACG相关的致病基因

近来,有研究证明PRSS56的基因多态性与PACG的发病相关［13］,研究者们对189例PACG患者及262例正常对照和110例高度远视患者进行了研究,发现PRSS56可能与PACG的发病有关,也有可能与高度远视的发病相关。Nongpiur等［14］通过对4276例PACG患者和18801例对照组人群进行研究发现,ABCC5基因的rs1401999位点的基因多态性与PACG发病相关。Safari等［15］通过研究发现LTBP2与PACG的发病可能相关。

8 讨论

由于许多青光眼发病隐匿且进展缓慢如慢性PACG患者常无明显自觉症状,患者通常直到视力明显下降及视野受损后才就诊,使青光眼早期临床诊断较为困难。目前有越来越多的与青光眼可能相关的基因被不断发现并深入了解,为青光眼的早期诊断和治疗提供了希望。目前对于POAG的遗传学研究已经有了显著成果,相关致病基因也不断被发现及确定。目前PACG的遗传学研究远不及POAG 深入。不同种族、地域的人群研究结果也不尽相同。期待在未来会有更多的有关于PACG的不同种族、不同地域的分子遗传学研究,早日实现用遗传学的方法筛查和早期诊断青光眼这一目标。

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2016-03-18］

241000 皖南医学院附属弋矶山医院眼科