刘静，陆德铭

(1.上海中医药大学附属市中医医院，上海 200041；2.上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032)

·综述·

中药和天然药物治疗三阴性乳腺癌的实验研究进展△

刘静1*，陆德铭2

(1.上海中医药大学附属市中医医院，上海 200041；2.上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032)

三阴性乳腺癌是一个较为难治的特殊类型的乳腺癌亚型，患者往往临床预后很差。近年来，国内外积极开展针对三阴性乳腺癌的中医药和天然药物的研究。本综述了回顾中医药和天然药物治疗三阴性乳腺癌实验方面的进展，结果提示，一些中药和天然药物的成分可以通过多种途径抑制三阴性乳腺癌细胞的生长和增殖，同时也提示对抑制肿瘤转移的影响、对耐药的作用、对激素受体的影响等方面的研究比较缺乏，药效学的研究也有待加强，复方治疗的研究也亟待关注。

中药；天然药物；三阴性乳腺癌；实验研究

三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是指雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)和人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)均为阴性的乳腺癌，分为基底细胞样1型、基底细胞样2型、免疫调节型等7个亚型[1]。TNBC约占整个乳腺癌患者的15%左右[2]，与其他类型乳腺癌比较，TNBC患病年龄较轻，肿瘤侵袭性强，恶性程度高[3-5]。TNBC前3年复发转移达到高峰，5年内转移高出其他类型的乳腺癌约4倍[6]。对非三阴性乳腺癌患者而言，内分泌治疗及靶向治疗均较有效，但TNBC患者PR、ER和HER-2均为阴性，因此对上述治疗应答率不高。目前主要的治疗方法是以细胞毒性药物为主的传统化疗[7]，当TNBC患者出现转移后，无疾病进展期往往只有2～6个月，总体生存率也在10～18个月[8]，预后很差，所以三阴性乳腺癌是乳腺癌中较为难治的一个特殊类型。近年来，中医药积极开展针对激素受体阴性，包括三阴性乳腺癌的研究，本文对中药和天然药物治疗三阴性乳腺癌的实验研究作一综述。

1 单味药提取物

1.1 抑制三阴性乳腺癌细胞的生长和增殖

证实中药和天然药物对三阴性乳腺癌细胞生长和增殖的抑制作用是目前研究的热点。实验提示，多种中药和天然药物能够通过阻滞细胞周期、诱导内源性或外源性细胞凋亡、细胞毒性等作用抑制肿瘤细胞生长和增殖。

1.1.1 丹参酮 Gong等[9]发现，丹参酮在体外实验中可有效抑制TNBC细胞MDA-MB-231生长，并呈剂量依赖性，其主要作用成分是丹参酮I。丹参酮I阻滞MDA-MB-231细胞的S期和G2/M期，并可上调c-聚腺苷二磷酸酯核糖聚合酶[c-poly(ADP-ribose)polymerase，c-PARP]，下调Survivin和Aurora A，起到诱导细胞凋亡的作用，其中下调Aurora A是其最主要的作用。

1.1.2 柚皮苷 Li等[10]通过体外实验显示，柚皮苷有抑制MDA-MB-231增殖的作用，其作用是通过阻滞细胞G1期、上调p21和下调Survivin，促进细胞凋亡，抑制p21和Survivin上游因子β-catenin的活化而实现。在体内研究中[10]，经过5周柚皮苷治疗组较0.9%氯化钠溶液安慰剂组，可显著减小肿瘤体积、降低瘤重、降低细胞增殖核抗原(Ki67)表达，同时也观察到其显著促进细胞凋亡的作用，柚皮苷对p21、Survivin和β-catenin的作用与体外实验观察到的结果一致，在治疗过程中也未发现毒性反应。

1.1.3 蓝莓提取物 有研究[11-13]发现，蓝莓提取物下调Ki-67表达，抑制TNBC细胞增殖，抑制β-catenin的表达和上调caspase-3表达，促进细胞凋亡，能下调丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(protein-serine-threonine kinase，AKT)和核因子κb(nuclear factor κb，NF-κb)表达，但对细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)无影响。在体内实验中[11-13]还显示，食用蓝莓提取物的裸小鼠肿瘤体积更小，溃疡更少。

1.1.4 飞燕草素 Ozbay等[14]在体外研究中将飞燕草素与赋形剂对比，提示飞燕草素能抑制TNBC细胞的生长和增殖，诱导细胞凋亡，并能部分降低促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号途径的表达。

1.1.5 没药属植物的油状树脂 Jiang等[15]观察没药属植物的油状树脂(Gugulipid，GL)对MDA-MB-231细胞和雌激素受体阳性的MCF-7细胞的作用，结果显示，GL在两种细胞中均能抑制肿瘤细胞增殖，这种抑制作用与诱导细胞凋亡相关。研究显示，GL能上调caspase-3活性，下调Wnt/β-catenin信号途径，并下调其目标基因cyclin D1、C-myc和survivin的表达。此外还发现，GL能作用于转录因子T细胞因子4(T-cell factor 4，TCF-4)，显著降低β-catenin/TCF-4复合物，而在正常的人乳腺上皮细胞中没有发现细胞生长抑制和促进凋亡的作用。

1.1.6 咖啡酸苯乙酯 Wu等[16]研究蜂胶的主要成分咖啡酸苯乙酯(caffeic acid phenethyl ester，CAPE)对MDA-MB-231细胞和MCF-7细胞的作用。体外实验显示，CAPE可诱导G0/G1期阻滞、促进凋亡、抑制血管增生和下调包括NF-κb在内的生长和转录因子的表达。在肿瘤皮下移植瘤模型中[16]可观察到，食用CAPE的小鼠22 d后肿瘤体积下降约40%，并呈时间和剂量依赖性。实验过程中也未观察到明显的毒性反应。

1.1.7 银杏提取物 Zhao等[17]观察不同银杏提取物对乳腺癌细胞MCF-7、MDA-MB-231生长和增殖的影响，结果显示，银杏叶提取物和银杏果提取物可抑制细胞增殖，在MDA-MB-231细胞中同时看到细胞色素P450(CYP)1B1表达增强，并且银杏果提取物作用强于银杏叶提取物。

1.1.8 大枣提取物 Plastina等[18]观察大枣提取物对乳腺癌的作用，采用MCF-7细胞和雌激素受体α阴性的SKBR3细胞观察大枣提取物对乳腺癌的作用。结果显示，大枣提取物对两种细胞均有抗增殖作用，但对正常人成纤维细胞BJ1-hTERT和非增殖的乳腺上皮细胞MCF-10A的活性没有影响。同时也观察到大枣提取物可诱导细胞凋亡，大枣提取物的作用主要来自于其所含的三萜酸。

1.1.9 脱镁叶绿甲酯酸 半枝莲是常用的清热解毒抗癌药物，脱镁叶绿甲酯酸是半枝莲的主要成分之一。Bui-Xuan等[19]将脱镁叶绿甲酯酸光动力治疗(Pheophorbide-a based photodynamic therapy，Pa-PDT)应用于MDA-MB-231细胞。结果显示，Pa-PDT通过激活细胞分裂素活化蛋白激酶(MAPK)途径抑制细胞生长，其作用机制是活化c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)和抑制细胞外信号调节激酶(ERK)，提示Pa-PDT激活了线粒体介导的细胞凋亡和ERK介导的自噬作用。

1.1.10 红景天苷 Hu等[20]研究红景天的主要成分之一红景天苷的抗乳腺癌作用，结果发现，红景天苷可阻滞细胞周期和促进凋亡，对MCF-7和MDA-MB-231细胞的增殖均有抑制作用。

1.1.11 益母草水酒精浸膏 Tao等[21]检测益母草水酒精浸膏(motherwort aqueous ethanol extract，MAEE)对MDA-MB-231和MCF-7细胞的细胞毒性作用，结果显示，MAEE对两种细胞均有细胞毒作用，并呈剂量和时间依赖性。形态学、Hoechst33342染色和流式细胞检测证据显示，这一细胞死亡与自然的细胞凋亡有所不同。此外，低浓度MAEE可阻滞细胞周期的G2/M期，提示MAEE可通过细胞毒作用和阻滞细胞周期来抑制肿瘤细胞增殖，并且不依赖雌激素受体。

1.1.12 和厚朴酚 和厚朴酚是木兰科植物厚朴的主要活性成分。Liu等[22]的研究证实，和厚朴酚在雌激素受体阳性、雌激素受体阴性细胞系中均有抑制肿瘤生长作用，并呈时间和剂量依赖性。和厚朴酚主要阻滞细胞周期的G1期和促进caspase依赖的细胞凋亡。此外，和厚朴酚可下调蛋白激酶B(AKT)磷酸化和上调抑癌基因人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因(phosphatase and Tensin homolog deleted on chromosome Ten，PTEN)表达。和厚朴酚与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制剂雷帕霉素合用可协同诱导细胞凋亡，因此和厚朴酚可减弱PI3K/Akt/mTOR信号途径的作用。

1.1.13 豨莶草 Jun等[23]发现，豨莶草在MCF-7和MDA-AB-231细胞中均可促进凋亡，但作用途径有所不同。在MCF-7细胞中作用于caspase-9、caspase-3和PARP，并能下调Bcl-2和上调Bax的表达，但在MDA-AB-231细胞中主要作用于caspase-8、caspase-3和PARP，对Bcl-2和Bax未见显著影响。因此豨莶草可能通过内源性信号途径作用于MCF-7细胞，而通过外源性信号途径作用于MDA-MB-231细胞。

1.1.14 木蝴蝶提取物 Naveen Kumar等[24]观察紫薇科植物木蝴蝶不同的提取物对MDA-MB-231细胞和非肿瘤的WRL-68细胞的作用，结果显示，其石油醚提取物作用最强，对MDA-MB-231细胞细胞毒性显著高于WRL-68细胞。进一步对石油醚提取物在MDA-MB-231和MCF-7细胞中进行凋亡的研究，显示其在MDA-MB-231细胞中促进细胞凋亡作用强于在MCF-7中的作用。

1.1.15 鼠尾草酸 迷迭香提取物鼠尾草酸阻滞细胞周期G1期，可活化参与谷胱甘肽生物合成的CYP4F3、GCLC以及参与转运的SLC7A11 3种基因的表达。在高剂量时，鼠尾草酸可激活抗氧化基因AKR1C2、TNXRD1、HMOX1和凋亡基因GDF15、PHLDA1、DDIT3的表达，抑制转录抑制基因ID3和细胞周期基因CDKN2C的表达[25]。

1.1.16 雷公藤甲素 此外，潘国凤等[26]发现，雷公藤甲素可显著抑制4T1乳腺癌细胞的增殖，诱导细胞凋亡。孙二虎等[27]的研究提示，三氧化二砷对人TNBC细胞HCC1937有显著的抑制作用，且呈时间剂量依赖性。

有些研究也显示，中药和天然药物在TNBC细胞中未见明显抗肿瘤效应。如郝庆秀等[28]观察阿魏酸对MDA-MB-231细胞和ER阳性人乳腺癌细胞系T47D的影响，结果显示，阿魏酸有植物雌激素样作用，对MDA-MB-231细胞的增殖作用无论在时效或者量效方面差异无统计学意义。Seelinger等[29]观察菝葜根的甲醇提取物对乳腺癌细胞的作用，结果证实，在HL60细胞中，菝葜甲醇提取物可激活细胞色素氧化酶(CYP1A1)，提高p21基因的水平，并能抑制Stat3磷酸化，诱导caspase-9、caspase-8和caspase-3，从而通过内源性途径促进细胞凋亡。但在MDA-MB-231细胞中未观察到抗肿瘤效应和活化CYP1A1的效应。

1.2 抑制三阴性乳腺癌的转移

关于中药和天然药物抑制三阴性乳腺癌转移的研究报道较少。Adams等[11-13]在体外实验和体内实验中发现，蓝莓提取物有抑制MDA-MB-231细胞增殖和转移的潜能。体外实验显示，蓝莓提取物可抑制细胞能动性和迁移，降低基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)活性，减少uPA分泌，提高组织中MMP-1抑制剂和纤溶酶原激活物抑制因子-1分泌，降低肝转移、淋巴结转移，并能调节凝血酶敏感蛋白、白介素-13和干扰素γ在内的多种炎症因子的分泌。体内实验[13]显示，食用蓝莓提取物的小鼠减少了75%的肝转移和25%的腹股沟淋巴结转移，其作用主要是通过调控Wnt信号转导途径实现。而且蓝莓提取物对炎症因子的作用与体外实验中观察到的结果一致。Wu等[16]研究发现，CAPE(蜂胶的主要成分之一)能抑制MDA-MB-231细胞血管上皮生长因子和内皮细胞毛细血管样导管的形成，并呈剂量相关性，提示CAPE有抑制血管生成的作用。木蝴蝶提取物在MDA-MB-231细胞中抗转移作用强于在MCF-7中[24]。

1.3 对三阴性乳腺癌细胞激素受体的作用

潘国凤等[26]研究发现，雷公藤甲素抗乳腺癌细胞4T1增殖作用与降低雌激素受体α、雌激素受体β的磷酸化密切相关。杨建华等[30]通过三氧化二砷对MDA-MB-231细胞进行药物诱导，以MCF-7细胞为对照。结果提示，适当浓度三氧化二砷能诱导ERα蛋白表达，可以使雌激素受体阴性的乳腺癌细胞重新表达雌激素受体。Liu等[22]也发现，和厚朴酚的效应可能与HER-2的表达水平呈负相关，即在HER-2阴性的乳腺癌细胞中和厚朴酚抗肿瘤的效应更强。

1.4 对耐药细胞株和基因的作用

实验显示，CAPE能下调与化疗耐药相关的基因mdr-1的表达[16]。和厚朴酚在阿霉素耐药、他莫昔芬耐药的细胞系中也具有抑制肿瘤生长作用，并呈时间和剂量依赖性[22]。

2 复方研究

李晶哲等[31]研究加味归脾汤对人乳腺癌细胞的抑制机制，以不同浓度的加味归脾汤作用于MCF-7细胞株和MDA-MB-435细胞株，阳性对照药为多西紫杉醇。结果显示，加味归脾汤高浓度药液对ER阳性、ER阴性乳腺癌细胞抑制效果均达到或超过阳性对照药，初步确定caspase途径为其机制之一。Jiang等[32-33]将黄芪、灵芝、半枝莲、姜黄等的提取物组成的复方制剂进行体外实验，结果显示，该复方制剂能抑制MDA-AB-231细胞增殖，其作用是通过上调CCNG1、CHEK1、CDKN1C、GADD45A、E2F2基因，以及下调CCNA1和CDK6基因表达实现，其中对GADD45A的上调和CCNA1的下调已在蛋白质水平上得到证实。而且该复方制剂能抑制尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂(urokinase plasminogen activator，uPA)的分泌和下调趋化因子CXCR4，起到抑制细胞粘附、迁移和侵袭的作用。在原位移植瘤模型中证实，该复方制剂能减少肿瘤体积和抑制三阴性乳腺癌肺转移。研究也显示，鼠尾草酸与姜黄素可协同作用，促进MDA-MB-231细胞凋亡，抑制细胞增殖，这种协同作用通过抑制钠-钾三磷酸腺苷(ATP)酶(Na-K-ATPase)活性而实现[25]。

此外，潘国凤[34]检测西黄丸含药血清对MCF-7细胞与MDA-MB-231细胞的抑制率，结果提示，西黄丸含药血清对MCF-7细胞有一定抑制作用，对MDA-MB-231细胞株基本无抑制作用，相反有不同程度的促进作用。

3 展望

目前，抗肿瘤药物超过60%来自于植物等天然产物[35]，在中国大部分乳腺癌患者会接受中医药的治疗[36]。三阴性乳腺癌一方面侵袭性强，肿瘤恶性程度更高，另一方面西医治疗缺乏有效的治疗靶点，这也是目前临床治疗的难点。许多学者对中药和天然药物治疗乳腺癌进行研究，结果显示，一些中药和天然药物的成分可以抑制三阴性乳腺癌细胞生长和增殖。部分实验显示，中药和天然药物对正常细胞的生长和增殖没有显著影响，提示了中药和天然药物治疗的安全性；有些药物可能同时通过几种不同的作用途径起到抗肿瘤效应；部分药物对TNBC细胞和雌激素受体阳性细胞均有抑制作用，提示这些药物的作用可能不依赖雌激素受体和芳香化酶受体。这些线索对于将来进一步深入研究，开发新型的治疗TNBC的药物均有重要的提示作用。通过这些研究，也可以看到对于一些重要的临床问题，如对肿瘤转移的影响、对耐药的作用、对激素受体的影响等方面的研究比较缺乏。体内实验往往更有价值，已有的体内实验较多集中在肿瘤形态学的观察，如瘤重、肿瘤体积、转移数量等，较少进行药效学的研究，将来这方面的研究有待加强。此外，在临床实践中无论是汤药还是中成药治疗，均以复方治疗为主，这方面的研究也亟待关注和加强。

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UpdateofExperimentalResearchofTraditionalChineseMedicineandNatureMedicineusedforTreatmentofTripleNegativeBreastCancer

LIUJing1*，LUDeming2

(1.ShanghaiMunicipalHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine，ShanghaiMunicipalHospitalofTraditionalChineseMedicine，Shanghai，200041；2.LongHuaHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine，200032)

Triple-negative breast cancer(TNBC)is a special，difficult to teat subtype in breast cancer，the clinical outcome of patients is always poor.In recent years，active researches were initiated in China and abroad.Experimental researches of traditional Chinese medicine and nature medicine on treating triple-negative breast cancer were review in this article.Results indicated some ingredients in traditional Chinese Medicine and nature medicine could inhibit tumor growth and proliferation of TNBC by multiple channels.It also indicated that researches on effect of tumor metastasis inhibition，drug resistance，and hormone receptors were still lack，pharmacodynamics study need to be enhanced，research of complex prescription should be paid attention to.

traditional Chinese medicine；nature medicine；triple-negative breast cancer；experimental research

10.13313/j.issn.1673-4890.2016.4.032

2015-05-01)

上海市卫生和计划生育委员会中医药继承专项(2014S25)

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刘静，主任医生，副教授，研究方向：中西医结合防治肿瘤的临床与实验研究；E-mail：wildroselj@hotmail.com