于晓丽，韩灵敏，韩春山

(青岛市商业职工医院肿瘤内科，山东 青岛　266011)



芬太尼透皮贴剂治疗癌性腹胀患者的疗效观察

于晓丽，韩灵敏，韩春山

(青岛市商业职工医院肿瘤内科，山东 青岛266011)

【摘要】目的：探讨癌性腹胀患者应用芬太尼透皮贴剂的疗效与安全性。方法：对67例晚期肿瘤伴随癌性腹胀患者应用芬太尼透皮贴剂进行治疗并观察2周,期间根据腹胀缓解情况调整用药剂量。采用0～10数字评分法(numerical rating scale，NRS)评价腹胀程度，不良反应参照美国国家癌症研究所制定的不良反应事件分级标准(CTCAE4.0)进行评估。结果：应用芬太尼贴剂后患者腹胀明显缓解，平均NRS评分由治疗前7.28分降至治疗后3.59分，其中3例完全缓解，治疗前后临床差异有统计学意义(P<0.001)。芬太尼贴剂相关不良反应以恶心、头晕、嗜睡、便秘为常见，经对症处理或单纯观察后大部分可缓解，总体耐受性较好。结论：晚期肿瘤合并癌性腹胀患者应用芬太尼贴剂后腹胀症状缓解明显，生活质量改善，痛苦减轻且副作用较轻，是解决晚期癌症患者顽固性癌性腹胀的较为理想的方法。

【关键词】芬太尼透皮贴剂；癌性腹胀；姑息治疗；生活质量

芬太尼是一种合成的强阿片类药物，效力约是吗啡的80倍[1]，其透皮贴剂主要适应症是慢性中度和重度癌性疼痛[2]。因其应用方便，镇痛效果肯定，不良反应轻，作用持久等特点，芬太尼成为目前临床理想的强效镇痛药之一，广泛获得医患的认可[3-4]。借鉴本科室多年来应用芬太尼贴剂的经验，参考相关学术文献，将其应用于癌性腹胀症状的治疗。选择67例肿瘤晚期癌性腹胀患者进行观察研究，取得较理想效果，为治疗顽固性癌性腹胀提供用药参考，在观察疗效同时还关注了其不良反应。

1资料与方法

1.1　一般资料

2008年7月1日至2013年12月31日我院住院治疗患者中筛选符合入组条件病例共67例，其中男性44例，女性23例，年龄34～82岁，平均年龄57岁。入组条件：(1)年龄≥30岁，预计生存期>1个月；(2)恶性肿瘤晚期(III、IV期)患者，后续不能耐受(或不同意)手术、放化疗、分子靶向治疗等抗肿瘤治疗，以姑息对症治疗为主；(3)因原发肿瘤或肿瘤转移病灶导致的顽固性腹胀症状，且腹胀程度中度以上(≥4分)，经一般对症治疗效果不明显者。排除标准：(1)对芬太尼等强阿片类药物过敏；(2)严重心、肺、肝脏、肾脏等重要脏器功能衰竭患者，ECOG评分>3分；(3)以间断阵发性腹胀为主、意识障碍或合并其他精神系统疾病者。经筛选，符合以上条件者且自愿同意参加本研究，签署知情同意书，经院伦理委员会讨论批准，符合条件者纳入本研究。入选的67例患者基本情况，见表1。

表1　晚期癌性腹胀患者一般资料

1.2　研究方法

所有患者均为晚期肿瘤患者，因肿瘤原因导致顽固性腹胀，根据不同肿瘤发生部位及合并症采取相应多种处理措施，如调整饮食、禁食、胃肠减压、润肠导泻、灌肠、加强胃肠动力、利尿、纠正电解质紊乱等，若仍不能达到腹胀症状理想缓解者应用芬太尼透皮贴剂。起始用量为4.2 mg外贴于前胸，每隔 72 h 更换贴剂1次，如患者合并疼痛症状且既往应用过强阿片类药物，经剂量换算后等效镇痛剂量大于设计起始剂量者，以换算后等效剂量为起始。根据腹胀缓解情况调整剂量，直至腹胀缓解或因各种原因退出研究。治疗期间不应用其它任何给药途径的强阿片类缓释药物。用药7 d及14 d后分别与用药前相比评价疗效及观察不良反应。

1.3　镇痛效果指标

采用0～10数字评分法，由患者进行腹胀程度评分：0分为无腹胀；10分为最剧烈腹胀，难以忍受；1～3分为轻度腹胀；4～6分为中度腹胀；7～10分为重度腹胀。疗效判定为评分降低≥4分表示显著缓解；降低2~3分为部分缓解。

1.4　生活质量

观察饮食、精神状态、睡眠、日常活动、与人交往共5项生活质量指标，采用1～5数字评分法[5]评估。

1.5　不良反应

记录药物转换前后患者出现的不良反应 ,包括常见的头晕、嗜睡、恶心、便秘等，以及其它罕见不良反应。不良反应参照美国国家癌症研究所制定的不良反应事件分级标准(CTCAE4.0)进行评估。

1.6　统计学分析

2　结果

67例患者中完成观察患者61例，退出6例患者退出原因为病情加重、自动出院或转院、不良反应不耐受。在完成观察的61例患者中，经反复调整剂量在观察终点(14 d)NRS评分达到3分以下者为38例，占62.3%；显著缓解33例，占54.1%，其中有3例患者达到完全缓解；部分缓解16例，占26.2%，此部分患者因药物不良反应或其他个人原因拒绝继续加量，故达到部分缓解后未调整用药，见表2。应用芬太尼后总体腹胀强度明显降低，评分由用药前的平均7.28分降至用药后的3.59分，患者腹胀缓解有临床差异有统计学意义，见表3。

表2　药物使用后患者缓解情况[n(%)]

表3　药物使用前后用药剂量与腹胀程度评分±s,n=61)

61例患者观察期间主要不良反应恶心、头晕、嗜睡、便秘，均为1~2度，无3度及以上不良反应出现。所有患者中未出现呼吸抑制、昏迷、休克、过敏等严重事件，其中最常见的恶心和头晕经一段时间的观察或短期干预对症处理后大部分患者得到不同程度的缓解，见表4。

表4 治疗期间不良反应情况[n(%)]

3讨论

肿瘤晚期无法进行手术或放化疗的患者，常因肿瘤导致的诸多合并症严重影响生活质量，对此部分患者往往只能以减轻痛苦，改善生活质量的姑息治疗为主，以使晚期患者在有限的生存期内能保持有质量和尊严的生活。在众多合并症中，消化系统肿瘤(含转移瘤)引起的癌性腹胀对患者生活质量影响较大。癌性腹胀即与肿瘤相关的，因肿瘤直接或间接作用影响胃肠正常蠕动，进而出现的腹胀[6]。肿瘤晚期患者出现癌性腹胀后往往进食明显减少，甚至不能进食，进而加重患者营养不良状况，乃至出现脏器衰竭。传统治疗癌性腹胀具有一定难度，无特异性治疗药物，在诸如禁食、解痉、胃肠减压、灌肠、镇静等方法无效后，往往束手无策。基于以往晚期癌症患者姑息镇痛治疗的经验，借鉴镇痛治疗的思路及评价体系。本研究选择以经皮吸收为给药途径且在镇痛领域效果肯定的芬太尼为研究对象，观察了其在癌性腹胀患者姑息治疗过程中的疗效及不良反应，对缓解晚期肿瘤患者的癌性腹胀症状进行临床尝试和积累经验。

芬太尼是一种强阿片类镇痛药物，由于其分子量小、脂溶性好和刺激小等特点, 适于透皮给药, 是目前唯一可透皮给药的阿片类药物[7]。该药物的透皮贴剂(商品名：多瑞吉，西安杨森制药有限公司)目前主要应用于晚期癌症中重度疼痛的治疗。该剂型可72 h持续地、系统地释放芬太尼。血药浓度通常12～24 h达到稳定，24～72 h内达到峰值，并保持相对稳定至72 h。因其透皮吸收的用药途径，无需经过口服和胃肠道受纳过程，首先避免了口服药物途径对消化道的刺激作用，从用药的第一关减少了对癌性腹胀的刺激。其稳定的血药浓度，且胃肠道反应较轻，因此尤其适合吞咽困难、恶心呕吐严重的消化道肿瘤患者[8]。国外相关Meta分析中也显示出在姑息治疗领域，患者有倾向于经皮给药的意愿[9]。因芬太尼对μ受体具有选择性的高亲和力，该受体激动后的生理特点为对持续性钝痛镇痛效果较好，可延长肠道的复极化，使胃肠道括约肌蠕动减慢[10]，分泌减少，因此芬太尼对因腹腔肿瘤所致胃肠痉挛和肠液分泌增加引起的腹胀痛可起到缓解效果。此外，因其作为镇痛药物的中枢镇痛作用为相同剂量吗啡的80倍[7]，所以除外周感受器的作用外，中枢神经系统主观感受上亦可使腹胀感受有明显缓解。

在药物不良反应方面，目前所观察到的包括恶心、呕吐、便秘、低血压、嗜睡、头晕、精神错乱、幻觉、欣快、尿潴留，偶见皮肤红斑、丘疹及搔痒。本研究中所观察的不良反应中以恶心呕吐为常见,与国内相关文献观察结果基本一致[11]。本观察中对于中度以上或持续时间较长的恶心呕吐患者应用了胃复安、苯海拉明、昂丹司琼等治疗；对于嗜睡、头晕反应则单纯观察，随着用药时间延长，上述反应基本逐渐缓解或耐受。本观察中便秘反应发生率较国内外文献报道为低，可能与入组患者消化系统肿瘤所致进食量少，采用肠外营养的原因有关。在便秘的患者中给予调整饮食结构、药物(番泻叶、酚酞片等)导泻、人工辅助排便(开塞露、灌肠)等手段，经处理后便秘基本可缓解。本研究中嗜睡、头晕、皮肤搔痒、排尿困难等反应较少，但有个别患者因依从性和不良反应综合的原因退出观察。总体上本观察中芬太尼贴剂相关不良反应的发生频率、种类和程度与相关文献报道大体一致[12-14],且未发现呼吸抑制等严重危及生命的不良反应以及躯体或精神依赖性病例，与国内报道相符[15-16]。

通过本观察发现，在癌性腹胀患者的治疗中，相对各种口服药物，芬太尼贴剂因其经皮吸收的给药途径使其在对难以口服药物患者的治疗中独具优势，且治疗效果明显。本研究中最终完成观察的61例患者使用芬太尼透皮贴剂后57.4%患者腹胀得到明显缓解，24.6%患者得到部分缓解，差别具有高度统计学意义(P<0.001)。部分患者因腹胀症状缓解而使得饮食明显增加，一定程度上改善了营养状况，减少了静脉营养带来的血管刺激、周身不适、水肿等并发症以及经济上的负担，间接减少了晚期肿瘤患者的治疗相关痛苦及经济负担。除饮食改善外，用药后患者生活质量也有了不同程度提高，表现在精神状态、睡眠、治疗依从性、与家属及医务人员的沟通配合等方面，患者治疗前后生活质量评分差异有统计学意义(P<0.01)。总之，芬太尼透皮贴剂为诸多癌性腹胀患者临床症状的缓解提供了一种有效的处理方式，提高了患者生活质量，减轻了患者痛苦和家庭及社会的经济负担，建议在临床姑息治疗领域推广应用。

参考文献

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(学术编辑：谭榜宪)

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Clinical observation of transdermal fentanyl for patients with cancer related abdominal distension

YU Xiao-li,HAN Ling-min,HAN Chun-shan

(DepartmentofOncologyMedicine,QingdaoCommercialWorker’sHospital,Qingdao266011,Shandong,China)

【Abstract】Objective：To evaluate the efficacy and safety of transdermal fentanyl for patients with cancer related abdominal distension.Methods：A total of 67 cancer patients in advanced stage with cancer related abdominal distension were treated with transdermal fentanyl for two weeks, while the drug dosages were titrated upwards according to the extent of pain relief.Evaluated outcomes included the degree of abdominal distention(by Numerical Rating Scale，NRS) and side effect(by Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE Version 4.0).Results：Abdominal distension was well controlled after administration of transdermal fentanyl.The mean scores decreased from 7.28 to 3.59 due to the treatment,which showed significant differences (P<0.001).The adverse drug reactions were well tolerated.Common side effects were nausea,dizziness, sedation and constipation.These symptoms were relieved or eliminated after symptomatic treatment or observation only.Conclusion：Transdermal fentanyl is effective in relieving abdominal distension of patients with advanced tumor,and can significantly improve the quality of life,with a low incidence of adverse reactions.Transdermal fentanyl can be recommended as an ideal drug for the patients with intractable cancer related abdominal distension.

【Key words】Transdermal fentanyl;Cancer induced abdominal distension;Palliative care;Quality of life

通讯作者：杨林，E-mail: linyangmd@163.com

作者简介：徐浩(1985-)，男，陕西子洲人，硕士，讲师，主要从腹部疾病影像诊断与介入治疗。

收稿日期：

基金项目：南充市科学技术和知识产权局项目(12A0014)2014-11-10

doi：10.3969/j.issn.1005-3697.2015.06.14

【中图分类号】

【文章编号】1005-3697(2015)06-0790-04R730.53

【文献标志码】A