·论著·

胸段食管癌AJCC第六版和第七版中N分期预测预后的比较分析

陈勇王玉栋吕雅蕾张西志关丽云左静金辉

作者单位： 225001江苏省扬州市，扬州大学临床医学院肿瘤内科(陈勇、张西志)；河北医科大学第四医院肿瘤内科(王玉栋、吕雅蕾、左静、金辉)；河北省石家庄市第三人民医院(关丽云)

E-mail: wdh970916@163.com

【摘要】目的研究食管癌AJCC第六版和第七版N分期在预测预后的中的价值。方法对河北医科大学第四医院1996至2004年收治且行手术的胸段食管贲门癌患者进行随机抽样，剔除贲门癌患者、姑息手术、开胸探查术患者以及出现非区域淋巴结转移(M1)患者后，共收集567例行根治性手术的胸段食管癌患者。分别参照第六版和第七版AJCC/TNM分期对全组患者进行N分期。全组病例随访时间截止到2006年12月31日。结果第六版N分期中，全组患者N分期与肿瘤部位、肿瘤长度、病理类型、T分期、浸润深度及脉管瘤栓密切相关(P<0.05)，而与性别、年龄、切缘无明显相关性(P>0.05)。与第六版相比，第七版N分期中除与肿瘤部位、肿瘤长度、病理类型、T分期、浸润深度及脉管瘤栓密切相关(P<0.05)外，还与切缘密切相关，而与性别、年龄无明显相关性(P>0.05)。第六版N分期中N1患者的预后显著差于N0患者(P<0.05)；第七版N分期中N0、N1、N2～3患者的预后具有显著差异(P<0.05)，N0患者预后最好，N2～3患者的预后最差。在第六版N分期患者中，肿瘤长度、病理类型、T分期、N分期是影响胸段食管癌根治术后患者预后的独立影响因素(P<0.05)。在第七版N分期的患者中，肿瘤长度、病理类型、肿瘤部位、N分期是影响胸段食管癌根治术后患者预后的独立影响因素(P<0.05)。结论第六版和第七版N分期均能较好的预测预后，但是第七版N分期对食管癌术后预后的预测提供了更多的信息和更多的指导意义。

【关键词】食管肿瘤； N分期；预后；COX风险模型

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2015.22.033

通讯作者：左静，050011石家庄市，河北医科大学第四医院肿瘤内科；

【中图分类号】R 735.1【文献标识码】A

收稿日期：(2015-05-13)

食管癌好发于发展中国家地区，我国是食管癌发病率和死亡人数最高的国家。与其他众多研究类似，2008年我们研究发现淋巴结转移数目是食管癌贲门癌患者预后的独立影响因素[1]，我们也认为应将N分期按淋巴结转移数不同进行进一步细分。随后，2009年第七版AJCC/TNM分期标准在第六版基础上对T、N、M 的划分标准都进行了较大的改动，但新分期对我国食管综合治疗的指导意义亟待临床验证。本研究在既往研究的基础上，我们进一步采用第六版和第七版TNM分期标准对胸段食管癌区域淋巴结进行N分期，进一步采用COX比例风险模型多因素分析探讨新旧N分期预测食管癌患者预后的价值。

1资料与方法

1.1一般资料选取河北医科大学第四医院1996至2004年收治且行手术的胸段食管贲门癌病例，以病案号进行从小到大排序，按4∶1进行抽样，剔除贲门癌患者、姑息手术、开胸探查术患者以及出现非区域淋巴结转移(M1)患者后，共收集567例行根治性手术的胸段食管癌患者，其一般临床资料见表1。

表1　567例行根治性手术的胸段食管癌患者临床资料概述

1.2胸段食管癌分段、N分期参考第六版和第七版AJCC/TNM分期[2, 3]进行分期第六版N分期：N0：无区域淋巴结转移，N1：有区域淋巴结转移。第七版N分期：N0：无区域淋巴结转移；N1：1～2个区域淋巴结转移；N2：3～6个区域淋巴结转移；N3：≥7个区域淋巴结转移。

1.3随访患者出院后3个月、以后半年，3年后可半年至1年随访1次。随访方法包括门诊复查、信访、电话随访，凡连续2年无联系者，归为失访。全组病例随访时间截止到2006年12月31日。对抽样病例进行随访研究(电话随访结合信访)，以患者手术时间为随访起点，至患者死亡、失访或最近一次随访时间为终点，研究结局定为因肿瘤死亡。

1.4统计学分析应用SPSS 13.0统计软件，计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率检验；生存率计算采用乘积极限法(Kaplan-Meier)；多因素分析采用COX风险比例模型，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1胸段食管癌根治性手术患者一般概述全组胸段食管癌患者临床病理资料见表1，按照第六版及第七版N分期标准，第六版N0患者379例，N1患者188例，第七版N0患者379例，N1患者171例，N2～3患者17例，有1例N分期不明。

2.2食管癌患者第六版与第七版N分期与临床病理资料之间的关系第六版N分期中，全组患者N分期与肿瘤部位、肿瘤长度、病理类型、T分期、浸润深度及脉管瘤栓密切相关(P<0.05)，而与性别、年龄、切缘无明显相关性(P>0.05)。与第六版相比，第七版N分期中除与肿瘤部位、肿瘤长度、病理类型、T分期、浸润深度及脉管瘤栓密切相关(P<0.05)外，还与切缘密切相关，而与性别、年龄无明显相关性(P>0.05)。见表2。

表2　第六版与第七版N分期与临床病理资料之间的关系　例

注：Fisher确切概率统计

2.3食管癌患者第六版与第七版N分期的预后分析采用Kaplan-Meier预后分析显示，第六版N分期中N1患者的预后显著差于N0患者(P<0.05)；第七版N分期中N0、N1、N2～3患者的预后具有显著差异(P<0.05)，N0患者预后最好，N2～3患者的预后最差。相比较第六版N分期，第七版N分期在区域淋巴结阳性患者中进一步细分了不同预后的患者群，为预测预后提供了更多的信息。见图1、2。

图1　食管癌患者第六版不同N分期下的生存曲线

图2　食管癌患者第七版不同N分期下的生存曲线

2.4食管癌患者第六版与第七版N分期COX生存分析将瘤栓、肿瘤长度、切缘、病理类型、T分期、肿瘤部位、性别、年龄及两个版本N分期分别纳入COX风险比例模型进行分析，观察不同版本N分期预测食管癌术后预后的价值。

2.4.1食管癌患者第六版N分期COX生存分析在第六版N分期患者中，肿瘤长度、病理类型、T分期、N分期是影响胸段食管癌根治术后患者预后的独立影响因素(P<0.05)。将肿瘤长度≤3 cm组作为参照(RR=1)，3.1～7.0 cm组、>7.0 cm组的死亡危险依次为≤3 cm组的2.087倍(P=0.026)、5.436倍(P=0.000)，肿瘤长度对患者预后差异有统计学意义(P<0.05)。以鳞癌作为参照组(RR=1)，小细胞未分化癌的死亡危险为鳞癌的3.519倍(P=0.001)，存在显著性差异(P<0.05)；而其他类型(腺癌、黏液腺癌等其他类型)的死亡危险为鳞癌的0.896倍(P=0.812)，但在统计学上无显著性差异(P>0.05)。将Tis～T2组作为参照(RR=1)，T3～4组的死亡危险是Tis～T2组的1.582倍(P=0.048)，肿瘤T分期对患者预后存在显著性差异(P<0.05)。将N0组作为参照(RR=1)，N1组的死亡危险是N0组的1.829倍(P=0.002)，肿瘤T分期对患者预后存在显著性差异(P<0.05)。见表3。

表3　第六版N分期下的食管癌患者COX生存分析

2.4.2食管癌患者第七版N分期COX生存分析在第七版N分期的患者中，肿瘤长度、病理类型、肿瘤部位、N分期是影响胸段食管癌根治术后患者预后的独立影响因素(P<0.05)。将肿瘤长度≤3 cm组作为参照(RR=1)，3.1～7.0 cm组、>7.0 cm组的死亡危险依次为≤3 cm组的2.024倍(P=0.034)、5.235倍(P=0.000)，肿瘤长度对患者预后存在显著性差异(P<0.05)。以鳞癌作为参照组(RR=1)，小细胞未分化癌的死亡危险为鳞癌的3.2249倍(P=0.001)，存在显著性差异(P<0.05)；而其他类型(腺癌、黏液腺癌等其他类型)的死亡危险为鳞癌的0.890倍(P=0.812)，但差异无统计学意义(P>0.05)。以胸上段肿瘤作为参照组(RR=1)，胸中段及胸下段肿瘤患者的死亡危险分别为胸上段肿瘤的0.543倍(P=0.023)和0.463倍(P=0.028)，差异有统计学意义(P<0.05)。将N0组作为参照(RR=1)，N1、N2～3组的死亡危险分别是N0组的1.702倍(P=0.002)和5.080倍(P=0.000)，第七版肿瘤N分期对患者预后存在显著性差异(P<0.05)。见表4。

3讨论

1987以来，美国癌症联合会(AJCC) 与国际抗癌联盟(UICC)开始联合出版恶性肿瘤TNM分期标准并不定期更新，借以统一肿瘤分期、治疗方案选择、判断预后和疗效对比，目前己在国际上广泛应用。

表4　第七版N分期下的食管癌患者COX生存分析

食管癌TNM分期标准2002年第6版曾被广泛用于食管癌的分期，但经实践证明，该版本分期并不能完全反映食管癌的生物学特性，并且其他非TNM因素如细胞分化程度、肿瘤部位、肿瘤类型等也未被考虑在内。我们既往采用该版本分期标准对河北医科大学第四医院1996至2004年行手术的初治食管贲门癌患者随机抽样预后分析结果显示病理类型、临床分期、淋巴结转移个数、周围器官受侵情况为影响食管贲门癌根治性手术病例预后的独立性因素。淋巴结转移个数为1～3个、>3个病例的死亡危险性依次是无淋巴结转移病例的1.552倍、2.774倍，统计分析均有显著性差异。Kimura 等[4]研究发现：转移淋巴结的数目与预后显著相关，转移淋巴结>3个者中位生存期 772 d，而转移淋巴结为 1～3个者为 2330 天。当淋巴结转移数>3个时，患者5年生存率明显低于≤3个者。与之相同，Kawahara等[5]认为淋巴结转移个数>3个时提示患者预后不良。王永岗[6]等认为淋巴结转移个数>4个时患者预后较差。以上结果均提示食管癌转移淋巴结个数是影响预后的独立因素，但如何分类尚无明确标准。随着研究的不断深入，2006年美国国立卫生研究所(NIH)资助AJCC主导了一项国际食管癌协作项目(Worldwide Esophageal Cancer Collaboration,WECC),评价及改进第6版AJCC/UICC食管癌TNM分期标准。2009 年国际抗癌联盟(International Union Against Cancer， UICC)食管癌分期第7版对T、N、M的划分标准都进行了较大的改动。第七版AJCC/TNM分期在第六版基础上进行了如下变化：(1)增加Tis，T4细分为T4a和T4b；(2)按照淋巴结转移个数将N分期进一步细分；(3)M分期根据有无远处转移分为M0和M1；(4)将病理类型、分化程度和肿块位置纳入进来。但是哪种分期能够更好的预测预后目前仍无定论。

为进一步研究第六版及第七版食管癌分期在预后预测中的价值，我们对既往数据库进行进一步的数据挖掘和分析。在本组研究所有患者手术史在10～20年，结合第六版分期中未考虑肿瘤分级和周围器官受侵情况，因此病理诊断中有关肿瘤分级以及周围器官受侵情况的描述尚无统一标准。因此对这部分患者无法进行全面的第七版TNM分期，但是对于第七版N分期，由于根治术已进行了相关区域淋巴结清扫，因此进行第七版N分期具有可行性。本研究采用第六版和第七版TNM分期标准对胸段食管癌区域淋巴结进行N分期，进一步采用COX比例风险模型多因素分析探讨新旧N分期预测患者预后的价值。

影响胸段食管癌淋巴结转移的因素有多个食管癌淋巴结转移相关研究，我们的前期研究显示肿瘤长度、浸润深度、脉管瘤栓、标本残端情况对食管贲门癌淋巴结转移有显著影响[7]。随着肿瘤长度、浸润深度的增加以及脉管瘤栓和残端癌细胞的出现，发生淋巴结转移的危险性显著增加。在本研究中，食管癌患者第六版N分期与肿瘤部位、肿瘤长度、病理类型、T分期、浸润深度及脉管瘤栓密切相关；食管癌第七版N分期与肿瘤部位、肿瘤长度、病理类型、T分期、浸润深度、脉管瘤栓密切相关及切缘密切相关。我们认为在引入新版N分期后，切缘阳性预示着肿瘤纵向侵犯长，淋巴结转移的几率更高，数目更多。因此新的N分期系统能够从第六版N1分期中筛选出一部分高危患者，进而指导临床的后续治疗。

Talsma等[8]研究发现不同第七版N分期患者的预后明显不同，其较第六版N分期显示出更大的差别。方文涛[9]研究显示新分期中N0、N1、N2、N3患者的总体生存率比较差异有统计学意义。但是关格格等[10]研究认为第六版AJCC分期中N分期的划分可能较第七版更有指导意义，但是该研究中包含1例N3和 12例N2，可能与样本率少有关。为了进一步验证新旧N分期对预后的影响，我们进一步采用了Kaplan-Meier预后分析方法，结果显示第六版N分期中N1患者的预后显著差于N0患者，第七版N分期中N0、N1、N2～3患者的预后具有显著的差别，N0最好，N2～3患者的预后最差。我们的结果显示相比较第六版N分期，第七版N分期为预测预后和指导临床治疗提供了更多的信息。

近年来Cox风险比例模型在预防医学和临床医学中得到了广泛的应用，但关于不同分期版本中影响食管癌根治术后患者预后因素研究的报道较少。Hsu等[11]研究显示第七版分期中的T、N、M分期及性别是食管癌是独立预后因素，而肿瘤分化及肿瘤部位与预后相关性不大。Talsma等[8]将第六版和第七版分期同时纳入到Cox风险比例模型中分析发现，第六版分期不再影响着食管癌的预后，而第七版分期显著地影响着食管癌的预后，显示出了第七版食管癌分期的优越性。本研究我们分别对第六版分期组和第七版分期组患者进行Cox分析，我们发现在第六版N分期的患者中，肿瘤长度、病理类型、T分期、N分期是影响胸段食管癌根治术后预后的独立影响因素。在第七版N分期的患者中，肿瘤长度、病理类型、肿瘤部位、N分期是影响胸段食管癌根治术后预后的独立影响因素。在第七版分期中，T分期对预后的影响也比较明显，接近统计学差异水平(P=0.063)。同时在本研究中，我们发现第七版分期中肿瘤部位显著影响着食管癌的预后，胸上段食管癌的预后最差。

综上所述，本研究发现第六版和第七版N分期均能较好的预测预后，但是第七版N分期对食管癌术后预后的预测提供了更多的信息和更多的指导意义。但是本研究属于回顾性研究，未能重新进行T分期细化和组织学分级的收集，需要前瞻性、随机性、多中心的临床研究予以证实。

参考文献

1刘巍，郝希山，范倩，等. 行根治术治疗食管癌和贲门癌患者的预后分析. 中华肿瘤杂志,2008,30:921-925.

2Frederick L,David L,Irvin D,et al. AJCC Cancer Staging Manual. Springer New York,2002.91-98.

3Thomas W,Eugene H,Valerie W. 7th Edition of the AJCC Cancer Staging Manual: Esophagus and Esophagogastric Junction. Annals of Surgical Oncology,2010,17:1721-1724.

4Kimura H, Konishi K, Arakawa H, et al. Number of lymph node metastases influences survival in patients with thoracic esophageal carcinoma: therapeutic value of radiation treatment for recurrence. Dis Esophagus,1999,12:205-208.

5Kawahara K, Maekawa T, Okabayashi K, et al. The number of lymph node metastases influences survival in esophageal cancer. J Surg Oncol,1998,67:160-163.

6王永岗，汪良骏，张德超. 胸段食管鳞癌淋巴结转移特点及临床意义. 中华肿瘤杂志,2000,22:241.

7刘巍，郝希山，陈勇，等. 1526例胸段食管癌及贲门癌淋巴结转移状况分析(附1996～2004年河北医科大学第四医院随机抽样报告). 中国肿瘤临床,2008,35:601-605.

8Talsma K, van Hagen P, Grotenhuis BA, et al. Comparison of the 6th and 7th Editions of the UICC-AJCC TNM Classification for Esophageal Cancer. Ann Surg Oncol,2012,19:2142-2148.

9方文涛. 第7版国际抗癌联盟食管鳞癌TNM分期解读. 上海交通大学学报(医学版),2011,31:265-270.

10关格格，雷冰心，吴林，等. 第六版和第七版AJCC分期预测食管鳞癌预后的比较. 武汉大学学报(医学版),2015,36:221-224, 230.

11Hsu PK, Wu YC, Chou TY, et al. Comparison of the 6th and 7th editions of the American Joint Committee on Cancer tumor-node-metastasis staging system in patients with resected esophageal carcinoma. Ann Thorac Surg,2010,89:1024-1031.