梁浩文曾四平

【关键词】前列腺癌；非那雄胺；预防；治疗

中图分类号：R737.25文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2016.04.023

前列腺癌是男性泌尿系肿瘤中一种重要的恶性肿瘤，目前我国前列腺癌的发病率远低于欧美国家，但随着人口老龄化、人们生活环境及饮食结构等的改变，我国前列腺癌发病率增长的趋势明显[1～2]。目前前列腺癌治疗方式包括手术治疗、手术去势及内分泌治疗、放射治疗等，其中内分泌治疗已经成为前列腺癌的主要治疗手段，但几乎所有的前列腺癌经过内分泌治疗后最终会发展为雄激素非依赖性前列腺癌（Androgenindependent prostate cancer，AIPC）[3]。前列腺癌进展为AIPC后，缺乏有效的治疗手段，预后较差。因此，有学者提出应用非那雄胺防治前列腺癌，并从临床和基础方面做了相关的研究。笔者就非那雄胺防治前列腺癌的现状综述如下。

1非那雄胺治疗前列腺癌的历史与现状

非那雄胺由美国默克公司于20世纪90年代开发，为5α还原酶抑制剂，可以与5α还原酶竞争性结合，阻断睾酮转化为双氢睾酮（DHT），从而降低雄激素水平，能有效地抑制前列腺的增长，对前列腺癌的进展有一定的抑制作用。近年来有研究报道5α还原酶在前列腺癌的发生发展过程中起到一定的作用[3]，人们开始提出应用非那雄胺防治前列腺癌，美国进行了一项长达10年的关于前列腺癌预防实验（PCPT），结果显示非那雄胺组前列腺癌的发生率降低了25%[4]，但可能会影响性功能及导致高等级前列腺癌的风险。因此，现阶段以非那雄胺预防和治疗前列腺癌的研究最具有代表性。

1.1雄激素与前列腺癌

迄今为止已有确凿证据证明雄激素在前列腺癌的发生发展的过程中起着重要作用。雄激素包括睾酮（Testosterone，T）和双氢睾酮（Dihydrotestosterone，DHT）两种形态，T是循环中主要的雄激素，DHT是前列腺细胞内主要的雄激素，T在前列腺细胞内通过5α还原酶的作用转变为活性更强的DHT，其与细胞内雄激素受体（AR）的亲和性远大于T，故可认为DHTAR结合形成的复合物是前列腺细胞内调节细胞功能的基本单位。

1.25α还原酶与前列腺癌

前列腺癌的发生和发展在很大程度上依赖于雄激素双氢睾酮，其能促进前列腺组织新生血管的形成。前列腺组织中双氢睾酮的产生与5α还原酶的作用密切相关。5α还原酶有两种亚型，即类固醇5α还原酶Ⅰ型和类固醇5α还原酶Ⅱ型，两者的基因编码不同，Ⅱ型酶主要分布在人肝脏、皮肤、皮脂腺、睾丸和大多数毛囊中；Ⅱ型酶在男性胎儿发育中起主要作用，在包皮、胡须、头发毛囊和前列腺中虽然也有Ⅰ型酶存在，但Ⅱ型酶占优势。Ⅱ型5α还原酶主要分布在前列腺组织中的基质细胞、基底上皮细胞，经过5α还原酶抑制剂的长期作用，其表达可以下调，但不会完全消失。Ⅱ型5α还原酶基因缺失的男子具有两性畸形可能，出现面部毛发和体毛减少，甚至出现前列腺功能退化，而且这些男子不会发生前列腺癌和良性前列腺增生。因此，有学者提出体内5α还原酶的活性（特别是Ⅱ型5α还原酶）可能与前列腺癌的发病机制密切相关[3]。

1.3非那雄胺防治前列腺癌的临床研究

美国进行了一项关于前列腺癌预防实验（PCPT），结果显示非那雄胺组前列腺癌的发生率降低了25%[5]，但可能会影响性功能及导致高等级前列腺癌的风险。Donna P. Ankerst等[6]通过临床研究也发现男性服用非那雄胺后有效减少了前列腺癌的发病率；Thompson等[6]收集了从2003年至2011年的前列腺癌预防实验中所有患者的数据，分析其生存率，结果发现非那雄胺对前列腺癌患者的远期生存率并无影响。Andrew J. Vickers等[7]通过对9058名男性患者进行临床研究发现非那雄胺用于预防前列腺癌的最佳对象是那些易于被筛选出前列腺癌的高危人群。采用非那雄胺治疗前列腺癌及前列腺增生的患者，可明显缩小前列腺体积，改善临床症状[8]。经尿道等离子电切联合非那雄胺治疗可有效解除晚期前列腺癌致膀胱出口梗阻，延缓疾病进展，提高患者生活质量[9]。非那雄胺治疗可降低前列腺癌组织中低氧诱导因子1α（HIF1α）及血管内皮生长因子（VEGF）的表达，从而抑制前列腺癌组织血管形成，抑制肿瘤生长及转移[10]，但非那雄胺对PCa病理分级的影响及能否预防高级别PCa有待进一步的研究。从提出非那雄胺用于预防前列腺癌至今，不少研究结果表明非那雄胺在预防前列腺癌方面的确是有利的，但同时也存在着不可忽视的缺陷，因此，对于非那雄胺能否真正用于防治前列腺癌尚未有明确定论。

1.4非那雄胺在体外细胞实验中的研究

非那雄胺用于防治前列腺癌这一观点颇受争议，特别是对其能否降低前列腺癌的发病率以及诱导高级别前列腺癌是争议的焦点。JuTon Hsieh等[11]研究发现非那雄胺可使良性前列腺增生和前列腺癌LNCaP细胞的雄激素受体（AR）表达上调，认为使用非那雄胺后睾酮向双氢睾酮转变减少，低水平的双氢睾酮环境致使雄激素依赖性前列腺癌向雄激素非依赖性癌转变，从而导致高级别前列腺癌发生克隆生长，非那雄胺减少了双氢睾酮的生成，短期来说其减少了激素对正常组织和癌细胞的刺激，在一定程度上抑制了肿瘤细胞的发生和生长，但随着时间的延长，由于长期低水平的双氢睾酮刺激原有的癌组织，又可引起癌组织的AR发生上调和扩增，从而导致更高级别的前列腺癌发生。而Ito S等[12]研究发现Pax2转录子的水平在雄激素非依赖性前列腺癌细胞株明显高表达，Pax2可促进AR基因的扩增和表达，从而促进癌细胞的生长与转移。因此，我们在选择非那雄胺用于预防前列腺癌时需考虑到人群的特殊性，同时，仍需要进一步明确其引起雄激素受体上调和扩增的调控途径是否与Pax2的转录有关。DoKyung Yun等[13]通过体外细胞实验研究发现非那雄胺可以诱导PC3细胞中（HO1）和NFE2相关因子2（Nrf2）蛋白表达，而在DU145细胞仅表达Nrf2蛋白，不表达（HO1）蛋白。Nrf2是一种转录因子，其介导的信号通路是一种适应性反应，有助于排除化学致癌物和化学反应的各种内源性和外源性的压力，但是，当Nrf2依赖的基因表达异常活化时有助于促进癌细胞的存活[14]，认为非那雄胺选择性地诱导Nrf2蛋白的表达异常与高级别肿瘤的发生有密切关系。Andrei Moroz等[15]通过体外细胞实验研究发现非那雄胺可以使前列腺癌PC3细胞中的MMP2和 MMP9、DU145细胞中的MMP2表达下调，基质金属蛋白酶（MMPS）是一种依赖锌和钙的蛋白水解酶，负责细胞外基质（ECM）的重构，当其表达增加时，有助于癌细胞的侵袭和转移。同时他们也发现TIMP2在RWPE1中表达是上调的，TIMPs是一种基质金属蛋白酶组织抑制剂[16]，认为非那雄胺通过下调MMPS、上调TIMPs的表达抑制了前列腺癌细胞的侵袭。相关的细胞实验表明使用非那雄胺处理PC3细胞时，发现虽然非那雄胺无法诱导PC3细胞凋亡，但其能抑制细胞的侵袭，这对非那雄胺联合其他化疗药物治疗前列腺癌有一定的临床意义。

2结语

非那雄胺通过降低前列腺组织中的双氢睾酮含量可以用于防治前列腺癌，降低前列腺癌的发病率，但其所带来的副作用仍不能忽视，现阶段的循证医学资料表明其是一把双刃剑。从诊断方面来讲，由于使用了非那雄胺的患者前列腺体积明显缩小，在进行前列腺穿刺活检时，更容易检测到癌组织甚至是高级别的癌组织；从这一角度上看，非那雄胺对前列腺癌的预防、治疗和诊断都有积极的作用，临床上有广阔的应用前景。从疗效方面来讲，使用非那雄胺后患者的前列腺特异抗原下降，减少了雄激素对前列腺癌组织的刺激，前列腺体积缩小，临床症状缓解，短期来说其疗效是客观的；但随着时间的迁移，部分患者会出现更高级别的前列腺癌的发生，长期效果不佳；从这一角度上看，只要我们掌握好用药的指征，非那雄胺在降低前列腺癌的发生和发展方面还是有积极的作用。因此，从基础方面研究非那雄胺对前列腺癌的作用，了解其作用机制，为临床用药提供更高质量资料和依据。

参考文献

[1]Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin，2011，61（2）：6990.

[2]那彦群，叶章群，孙光，等.中国泌尿外科疾病诊断治疗指南[M].北京：人民卫生出版社，2014：6187.

[3]Macfarlane RJ，Chi KN.Research in castrationresistant prostate cancer：what does the future hold？[J].Curr Oncol，2010，17（Suppl 2）：S8086.

[4]Rittmaster RS.Chemoprevention of prostate cancer[J].Acta Oncol， 2011，50（Suppl 1）：127136.

[5]Ankerst DP，Till C，Boeck，A，et al.Predicting Risk of Prostate Cancer in Men Receiving Finasteride：Effect of Prostate Volume，Number of Biopsy Cores，and American Urological Association Symptom Score[J].UROLOGY，2013，82（5）：1076.

[6]Thompson IM，Klein EA，Lippman SM，et al.Prevention of prostate cancer with finasteride：US/European perspective[J].Eur Urol，2003（44）：650655.

[7]Vickers AJ，Savage CJ，Lilja H.Finasteride to prevent prostate cancer：should all men or only a highrisk subgroup be treated？[J].J Clin Oncol，2010，28（7）：11121126.

[8]李韧，郑军政，李新德，等.非那雄胺治疗前列腺疾病疗效观察[J].中国基层医药，2011，18（11）：15221523.

[9]张华俊，李月兵，郝建国，等.经尿道等离子电切联合非那雄胺治疗晚期前列腺癌致膀胱出口梗阻的临床价值[J].临床军医杂志，2012，40（3）：727728.

[10]王红卫，蒋照辉，陈洁，等.非那雄胺对前列腺癌组织低氧诱导因子1α及血管内皮生长因子表达的影响[J].中国基层医药，2013，20（4）：491493.

[11]Hsieh JT，Chen SC，Yu HJ，et al.Finasteride upregulates expression of androgen receptor in hyperplastic prostate and LNCaP cells：implications for chemoprevention of prostate cancer[J].Prostate， 2011，71（10）：11151121.

[12]Ito S， Ueda T，Ueno A， et al.Paired box 2 upregulates androgen receptor gene expression in androgenindependent prostate cancer[J].FEBS J， 2014，281（19）：45064518.

[13]Yun DK，Lee J，Keum YS.Finasteride Increases the Expression of Hemoxygenase1 （HO1） and NFE2Related Factor2 （Nrf2） Proteins inPC3 Cells：Implication of FinasterideMediated HighGrade Prostate Tumor Occurrence[J].Biomol Ther （Seoul），2013，21（1）：4953.

[14]Kensler TW，Wakabayashi N.Nrf2：friend or foe for chemoprevention？[J].Carcinogenesis，2010，31（1）：9099.

[15]Moroz A，Delella FK，Almeida R，et al.Finasteride inhibits human prostate cancer cell invasion through MMP2 and MMP9 downregulation[J].PLoS One，2013，8（12）：e84757.

[16]Boxler S，Djonov V，Kessler TM，et al.metalloproteinases and angiogenic factors：predictors of survival after radical prostatectomy forclinically organconfined prostate cancer？[J].Am J Pathol，2010，177（5）：22162224.

（收稿日期：2016-06-15修回日期：2016-08-20）

（编辑：梁明佩）

梁浩文 曾四平

【关键词】前列腺癌；非那雄胺；预防；治疗

中图分类号：R737.25文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2016.04.023

前列腺癌是男性泌尿系肿瘤中一种重要的恶性肿瘤，目前我国前列腺癌的发病率远低于欧美国家，但随着人口老龄化、人们生活环境及饮食结构等的改变，我国前列腺癌发病率增长的趋势明显[1～2]。目前前列腺癌治疗方式包括手术治疗、手术去势及内分泌治疗、放射治疗等，其中内分泌治疗已经成为前列腺癌的主要治疗手段，但几乎所有的前列腺癌经过内分泌治疗后最终会发展为雄激素非依赖性前列腺癌（Androgenindependent prostate cancer，AIPC）[3]。前列腺癌进展为AIPC后，缺乏有效的治疗手段，预后较差。因此，有学者提出应用非那雄胺防治前列腺癌，并从临床和基础方面做了相关的研究。笔者就非那雄胺防治前列腺癌的现状综述如下。

1非那雄胺治疗前列腺癌的历史与现状

非那雄胺由美国默克公司于20世纪90年代开发，为5α还原酶抑制剂，可以与5α还原酶竞争性结合，阻断睾酮转化为双氢睾酮（DHT），从而降低雄激素水平，能有效地抑制前列腺的增长，对前列腺癌的进展有一定的抑制作用。近年来有研究报道5α还原酶在前列腺癌的发生发展过程中起到一定的作用[3]，人们开始提出应用非那雄胺防治前列腺癌，美国进行了一项长达10年的关于前列腺癌预防实验（PCPT），结果显示非那雄胺组前列腺癌的发生率降低了25%[4]，但可能会影响性功能及导致高等级前列腺癌的风险。因此，现阶段以非那雄胺预防和治疗前列腺癌的研究最具有代表性。

1.1雄激素与前列腺癌

迄今为止已有确凿证据证明雄激素在前列腺癌的发生发展的过程中起着重要作用。雄激素包括睾酮（Testosterone，T）和双氢睾酮（Dihydrotestosterone，DHT）两种形态，T是循环中主要的雄激素，DHT是前列腺细胞内主要的雄激素，T在前列腺细胞内通过5α还原酶的作用转变为活性更强的DHT，其与细胞内雄激素受体（AR）的亲和性远大于T，故可认为DHTAR结合形成的复合物是前列腺细胞内调节细胞功能的基本单位。

1.25α还原酶与前列腺癌

前列腺癌的发生和发展在很大程度上依赖于雄激素双氢睾酮，其能促进前列腺组织新生血管的形成。前列腺组织中双氢睾酮的产生与5α还原酶的作用密切相关。5α还原酶有两种亚型，即类固醇5α还原酶Ⅰ型和类固醇5α还原酶Ⅱ型，两者的基因编码不同，Ⅱ型酶主要分布在人肝脏、皮肤、皮脂腺、睾丸和大多数毛囊中；Ⅱ型酶在男性胎儿发育中起主要作用，在包皮、胡须、头发毛囊和前列腺中虽然也有Ⅰ型酶存在，但Ⅱ型酶占优势。Ⅱ型5α还原酶主要分布在前列腺组织中的基质细胞、基底上皮细胞，经过5α还原酶抑制剂的长期作用，其表达可以下调，但不会完全消失。Ⅱ型5α还原酶基因缺失的男子具有两性畸形可能，出现面部毛发和体毛减少，甚至出现前列腺功能退化，而且这些男子不会发生前列腺癌和良性前列腺增生。因此，有学者提出体内5α还原酶的活性（特别是Ⅱ型5α还原酶）可能与前列腺癌的发病机制密切相关[3]。

1.3非那雄胺防治前列腺癌的临床研究

美国进行了一项关于前列腺癌预防实验（PCPT），结果显示非那雄胺组前列腺癌的发生率降低了25%[5]，但可能会影响性功能及导致高等级前列腺癌的风险。Donna P. Ankerst等[6]通过临床研究也发现男性服用非那雄胺后有效减少了前列腺癌的发病率；Thompson等[6]收集了从2003年至2011年的前列腺癌预防实验中所有患者的数据，分析其生存率，结果发现非那雄胺对前列腺癌患者的远期生存率并无影响。Andrew J. Vickers等[7]通过对9058名男性患者进行临床研究发现非那雄胺用于预防前列腺癌的最佳对象是那些易于被筛选出前列腺癌的高危人群。采用非那雄胺治疗前列腺癌及前列腺增生的患者，可明显缩小前列腺体积，改善临床症状[8]。经尿道等离子电切联合非那雄胺治疗可有效解除晚期前列腺癌致膀胱出口梗阻，延缓疾病进展，提高患者生活质量[9]。非那雄胺治疗可降低前列腺癌组织中低氧诱导因子1α（HIF1α）及血管内皮生长因子（VEGF）的表达，从而抑制前列腺癌组织血管形成，抑制肿瘤生长及转移[10]，但非那雄胺对PCa病理分级的影响及能否预防高级别PCa有待进一步的研究。从提出非那雄胺用于预防前列腺癌至今，不少研究结果表明非那雄胺在预防前列腺癌方面的确是有利的，但同时也存在着不可忽视的缺陷，因此，对于非那雄胺能否真正用于防治前列腺癌尚未有明确定论。

1.4非那雄胺在体外细胞实验中的研究

非那雄胺用于防治前列腺癌这一观点颇受争议，特别是对其能否降低前列腺癌的发病率以及诱导高级别前列腺癌是争议的焦点。JuTon Hsieh等[11]研究发现非那雄胺可使良性前列腺增生和前列腺癌LNCaP细胞的雄激素受体（AR）表达上调，认为使用非那雄胺后睾酮向双氢睾酮转变减少，低水平的双氢睾酮环境致使雄激素依赖性前列腺癌向雄激素非依赖性癌转变，从而导致高级别前列腺癌发生克隆生长，非那雄胺减少了双氢睾酮的生成，短期来说其减少了激素对正常组织和癌细胞的刺激，在一定程度上抑制了肿瘤细胞的发生和生长，但随着时间的延长，由于长期低水平的双氢睾酮刺激原有的癌组织，又可引起癌组织的AR发生上调和扩增，从而导致更高级别的前列腺癌发生。而Ito S等[12]研究发现Pax2转录子的水平在雄激素非依赖性前列腺癌细胞株明显高表达，Pax2可促进AR基因的扩增和表达，从而促进癌细胞的生长与转移。因此，我们在选择非那雄胺用于预防前列腺癌时需考虑到人群的特殊性，同时，仍需要进一步明确其引起雄激素受体上调和扩增的调控途径是否与Pax2的转录有关。DoKyung Yun等[13]通过体外细胞实验研究发现非那雄胺可以诱导PC3细胞中（HO1）和NFE2相关因子2（Nrf2）蛋白表达，而在DU145细胞仅表达Nrf2蛋白，不表达（HO1）蛋白。Nrf2是一种转录因子，其介导的信号通路是一种适应性反应，有助于排除化学致癌物和化学反应的各种内源性和外源性的压力，但是，当Nrf2依赖的基因表达异常活化时有助于促进癌细胞的存活[14]，认为非那雄胺选择性地诱导Nrf2蛋白的表达异常与高级别肿瘤的发生有密切关系。Andrei Moroz等[15]通过体外细胞实验研究发现非那雄胺可以使前列腺癌PC3细胞中的MMP2和 MMP9、DU145细胞中的MMP2表达下调，基质金属蛋白酶（MMPS）是一种依赖锌和钙的蛋白水解酶，负责细胞外基质（ECM）的重构，当其表达增加时，有助于癌细胞的侵袭和转移。同时他们也发现TIMP2在RWPE1中表达是上调的，TIMPs是一种基质金属蛋白酶组织抑制剂[16]，认为非那雄胺通过下调MMPS、上调TIMPs的表达抑制了前列腺癌细胞的侵袭。相关的细胞实验表明使用非那雄胺处理PC3细胞时，发现虽然非那雄胺无法诱导PC3细胞凋亡，但其能抑制细胞的侵袭，这对非那雄胺联合其他化疗药物治疗前列腺癌有一定的临床意义。

2结语

非那雄胺通过降低前列腺组织中的双氢睾酮含量可以用于防治前列腺癌，降低前列腺癌的发病率，但其所带来的副作用仍不能忽视，现阶段的循证医学资料表明其是一把双刃剑。从诊断方面来讲，由于使用了非那雄胺的患者前列腺体积明显缩小，在进行前列腺穿刺活检时，更容易检测到癌组织甚至是高级别的癌组织；从这一角度上看，非那雄胺对前列腺癌的预防、治疗和诊断都有积极的作用，临床上有广阔的应用前景。从疗效方面来讲，使用非那雄胺后患者的前列腺特异抗原下降，减少了雄激素对前列腺癌组织的刺激，前列腺体积缩小，临床症状缓解，短期来说其疗效是客观的；但随着时间的迁移，部分患者会出现更高级别的前列腺癌的发生，长期效果不佳；从这一角度上看，只要我们掌握好用药的指征，非那雄胺在降低前列腺癌的发生和发展方面还是有积极的作用。因此，从基础方面研究非那雄胺对前列腺癌的作用，了解其作用机制，为临床用药提供更高质量资料和依据。

参考文献

[1]Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin，2011，61（2）：6990.

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[9]张华俊，李月兵，郝建国，等.经尿道等离子电切联合非那雄胺治疗晚期前列腺癌致膀胱出口梗阻的临床价值[J].临床军医杂志，2012，40（3）：727728.

[10]王红卫，蒋照辉，陈洁，等.非那雄胺对前列腺癌组织低氧诱导因子1α及血管内皮生长因子表达的影响[J].中国基层医药，2013，20（4）：491493.

[11]Hsieh JT，Chen SC，Yu HJ，et al.Finasteride upregulates expression of androgen receptor in hyperplastic prostate and LNCaP cells：implications for chemoprevention of prostate cancer[J].Prostate， 2011，71（10）：11151121.

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[13]Yun DK，Lee J，Keum YS.Finasteride Increases the Expression of Hemoxygenase1 （HO1） and NFE2Related Factor2 （Nrf2） Proteins inPC3 Cells：Implication of FinasterideMediated HighGrade Prostate Tumor Occurrence[J].Biomol Ther （Seoul），2013，21（1）：4953.

[14]Kensler TW，Wakabayashi N.Nrf2：friend or foe for chemoprevention？[J].Carcinogenesis，2010，31（1）：9099.

[15]Moroz A，Delella FK，Almeida R，et al.Finasteride inhibits human prostate cancer cell invasion through MMP2 and MMP9 downregulation[J].PLoS One，2013，8（12）：e84757.

[16]Boxler S，Djonov V，Kessler TM，et al.metalloproteinases and angiogenic factors：predictors of survival after radical prostatectomy forclinically organconfined prostate cancer？[J].Am J Pathol，2010，177（5）：22162224.

（收稿日期：2016-06-15修回日期：2016-08-20）

（编辑：梁明佩）