王洁 何媛 于珮

糖尿病肾病的相关危险因素分析

王洁 何媛 于珮

目的 探讨糖尿病肾病（DN）的相关危险因素。方法 781例2型糖尿病住院患者根据尿白蛋白排泄率分为：单纯糖尿病组（475例）、早期DN组（188例）及临床DN组（118例）。收集患者的年龄、性别、病程等基本资料，检测血糖、HbA1c、血脂、尿酸、肾功能等，行24 h尿白蛋白排泄率测定、眼底照相、下肢动脉彩超等检查评估糖尿病慢性并发症。比较3组间的一般情况、生化指标及糖尿病慢性并发症情况，分析其与DN的相关性。结果 随DN进展，收缩压、糖尿病病程及尿酸水平呈递增趋势（P均＜0.05）；早期DN组和临床DN组体重指数、腰围大于单纯糖尿病组（P均＜0.05）；临床DN组舒张压、总胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇及纤维蛋白原高于单纯糖尿病组和早期DN组（P均＜0.05）；而血红蛋白、总胆红素及谷丙转氨酶低于单纯糖尿病组和早期DN组（P均＜0.05）；临床DN组HbA1c低于单纯糖尿病组（P＜0.05）。3组间血粘度、下肢动脉斑块、糖尿病视网膜病变（DR）差异有统计学意义（χ2值分别为56.475、27.708、143.600，P均＜0.05）。DN病变程度与体重指数、腰围、糖尿病病程、收缩压、舒张压、总胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇、尿酸、纤维蛋白原、下肢动脉斑块、DR呈正相关（r=0.121～0.420，P均＜0.05），与HbA1c、血红蛋白、总胆红素、谷丙转氨酶、血粘度呈负相关（r=-0.245～-0.019，P均＜0.05）。DN的发生与尿酸[优势比（OR）=1.006，95%CI：1.003～1.008]、纤维蛋白原（OR=1.450，95%CI：1.106～1.900）及 DR（OR=3.994，95%CI：2.612～6.108）独立相关（P均＜0.05）。结论 尿酸、纤维蛋白原及DR是2型糖尿病患者DN的独立危险因素。

2型糖尿病；糖尿病肾病；尿白蛋白排泄率；危险因素

糖尿病尤其是2型糖尿病是现代社会严重危害人类健康的常见慢性疾病之一，其患病率逐年增加，预计到2030年亚太地区糖尿病的发病人数将从2010年的1.37亿增长到2.14亿[1]。糖尿病肾病（DN）是糖尿病常见和严重的慢性并发症之一，是终末期肾功能衰竭的重要原因，已成为糖尿病患者致死、致残的主要原因之一[2]。DN的发病机制复杂，早发现、早治疗是延缓和阻止DN发生、发展的主要策略。因此，识别并控制DN的危险因素对DN的防治具有重要意义。本文旨在探讨DN的相关危险因素，为防治DN提供临床依据。

1 对象和方法

1.1 研究对象 收集2011年1月—2013年12月于天津医科大学代谢病医院住院的2型糖尿病患者781例，其中男395例，女386例；平均年龄（56.1±10.7）岁。根据尿白蛋白排泄率（UAER）将患者分为单纯糖尿病组（UAER＜30mg/24h）475例；早期DN组（30mg/24h≤UAER＜300mg/24h）188例；临床DN组（UAER≥300 mg/24h）118例。其中，估算的肾小球滤过率（eGFR）＜60 ml/（min·1.73m2）共 63 例，均UAER≥300 mg/24h。

糖尿病诊断标准采用1999年世界卫生组织糖尿病诊断及分型标准，DN的分级参照Mogensen分期标准，eGFR采用中国人改良的简化MDRD公式：eGFR=186×[血肌酐（μmol/L）/88.4]-1.154×年龄-0.203×1.233×（0.742女性）[3]。排除标准：（1）1 型糖尿病、继发性糖、脂代谢紊乱。（2）糖尿病酮症、高糖高渗状态、感染、应激状态。（3）合并原发性及其他继发性泌尿系统疾病，如诊断明确的肾小球肾炎、肾病综合征、IgA肾病、高血压肾病、尿路感染等。（4）合并肝胆系统疾病、血液系统疾病、心肺功能不全、恶性肿瘤和其他严重慢性疾病者。本研究经本医院伦理委员会批准，研究对象均签署了知情同意书。

1.2 观察指标

1.2.1 一般情况 一般情况包括患者年龄、性别、体重指数、腰围、收缩压、舒张压、糖尿病病程、吸烟史、饮酒史。吸烟史指目前吸烟或既往吸烟每天≥1支。吸烟时间＞6个月。饮酒史指女性每次饮酒的酒精量超过15 g，男性超过25 g（15 g酒精相当于450 ml啤酒、150 ml葡萄酒或50 ml低度白酒），每周超过2次，持续时间超过1年。

1.2.2 生化指标 所有入选对象禁食12 h后于次日清晨空腹抽取肘正中静脉血，检测血红蛋白、空腹血糖、肝功能、肾功能、血脂、C反应蛋白、纤维蛋白原、HbA1c及空腹胰岛素，住院期间行24 h UAER检测。以上均取患者入院后第一次检查结果。

1.2.3 糖尿病慢性并发症的筛查 （1）骨密度：采用美国GE公司生产的LUNAR型双能X线骨密度仪测量腰椎（L2～4）和股骨近端（即股骨颈、三角区和大转子）的骨密度。（2）下肢动脉彩超：采用美国GE LOGIQ7尖端彩色超声系统，探头频率5 MHz，室温控制在20～25℃，检查双侧股动脉、腘动脉及足背动脉，取样于血管中心，每处分别检测3次，记录其血管内径、有无斑块形成、大小范围、回声特征及血管狭窄程度等。（3）经颅多普勒：采用北京鑫悦琦JYQ TCD-2000超声经颅多普勒血流分析仪检测，受检者于检查前3d停用血管活性药物，静卧10～15min，用2.0 MHz脉冲波探头于平卧位经颞窗检查大脑中动脉、大脑前动脉及大脑后动脉，坐位头略前倾经枕窗探查基底动脉，4.0 MHz连续波探头检测颅外的颈内动脉起始段。记录各动脉收缩期峰速度、舒张末期流速、平均血流速度及脉动指数。（4）糖尿病视网膜病变（DR）：所有住院患者均由眼科医生实施免散瞳眼底照相（日本TOPCON TRC-NW7SF），并由专人阅片。根据中华医学会眼科学会眼底病学组的DR分期标准进行诊断和分型[4]。（5）周围神经病变：存在针刺痛觉、震动觉、压力觉异常或膝（踝）反射异常，排除其他病因引起的神经病变，并且经神经电生理证实有神经传导速度减慢[5]。

1.3 统计学处理 采用SPSS 20.0软件进行数据统计分析。正态分布的计量资料用±s表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD法，计数资料组间比较用χ2检验，分类变量的赋值方法见表1。DN与各参数间的关系分析采用Spearman相关分析及Logistic回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 主要研究对象及赋值方法

2 结果

2.1 一般资料 随DN程度加重，患者收缩压和病程递增（P均＜0.05）；早期DN组和临床DN组患者体重指数、腰围大于单纯糖尿病组（P均＜0.05）；临床DN组患者舒张压高于单纯糖尿病组和早期DN组（P均＜0.05）；而3组间年龄、性别、吸烟史及饮酒史的比较，差异无统计学意义（P均＞0.05），见表2。

2.2 生化指标 血尿酸随DN病情加重而递增（P＜0.05）；临床DN组患者总胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇及纤维蛋白原明显高于单纯糖尿病组和早期DN组，血红蛋白、总胆红素及谷丙转氨酶明显低于单纯糖尿病组和早期DN组，而临床DN组HbA1c仅低于单纯糖尿病组（P均＜0.05）；此外3组患者的血粘度相比较差异有统计学意义（P＜0.05）；而3组间空腹血糖、空腹胰岛素、甘油三酯、高密度脂蛋白-胆固醇、谷草转氨酶、γ-谷氨酰转肽酶、C反应蛋白的比较，差异无统计学意义（P均＞0.05），见表3。

2.3 并发症情况 3组间下肢动脉斑块和糖尿病视网膜病变差异有统计学意义（P＜0.05），而骨密度、脑动脉血流速度及周围神经病变的差异无统计学意义（P＞0.05），见表 4。

2.4 DN与各指标相关性分析 以3组间有差异的指标为观察对象，经相关性分析结果显示，DN病变程度与体重指数、腰围、病程、收缩压、舒张压、总胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇、尿酸、纤维蛋白原、下肢动脉斑块、糖尿病视网膜病变呈正相关，与HbA1c、血红蛋白、总胆红素、谷丙转氨酶、血粘度呈负相关（P＜0.05），见表5。

2.5 DN相关因素的Logistic回归分析 将上述经单因素分析有意义的指标及eGFR作为自变量，以是否发生DN为因变量，进行Logistic逐步回归分析，结果显示仅尿酸、纤维蛋白原、糖尿病视网膜病变纳入回归方程（P均＜0.05），见表6。

3 讨论

DN是糖尿病主要的微血管并发症之一，其早期表现为高滤过状态，继而出现微量白蛋白尿，进一步发展至大量白蛋白尿，此时病情已不可逆转，大多数患者数年后可进展为终末期肾功能衰竭。DN的诊断分为临床诊断和病理诊断，目前我国仍无统一的DN诊断标准。DN临床诊断的依据有尿白蛋白和糖尿病视网膜病变。其中微量白蛋白尿是DN早期的临床表现，也是诊断DN的主要依据，其评价指标为UAER或尿白蛋白/肌酐比值，而糖尿病视网膜病变是DN诊断和筛查的有用指标，病理活检被认为是DN诊断的金标准。尿白蛋白对诊断DN的特异性不足及对预测病情的转归存在局限性，但目前仍缺乏比尿微量白蛋白更可靠、敏感的DN早期检测指标[6]。

近来研究报道，我国2型糖尿病住院患者中DN患病率为39.0%，本组资料DN的患病率为39.18%[7]。DN的患病率快速增长，已成为影响糖尿病患者生活质量的重要因素，识别影响DN发生、发展的危险因素并加以控制是目前防治DN的关键。

表2 3组患者一般情况的比较（±s或n）

表2 3组患者一般情况的比较（±s或n）

注：1 mmHg=0.133 kPa；BMI：体重指数；SBP：收缩压；DBP：舒张压；DN：糖尿病肾病；aχ2值；与单纯糖尿病组相比，bP＜0.05；与早期 DN组相比，dP＜0.05

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本研究结果显示，在校正病程、体重指数、血压、血脂、HbA1c、eGFR等指标后，较高水平的血尿酸、纤维蛋白原以及糖尿病视网膜病变的发生是DN的独立危险因素。血尿酸水平升高由体内嘌呤代谢异常所致，尿酸通过损伤血管内皮、促进肾内炎性反应、增加肾小管间质的巨噬细胞浸润、激活肾素-血管紧张素系统等机制加速肾小球病变[8]。纤维蛋白原是含量最高的凝血因子，其水平升高提示体内凝血功能亢进、纤溶活性下降，进而促进肾小球内微血栓形成；同时，纤维蛋白原作为一种急性时相反应蛋白，其水平升高预示着血管壁存在炎性反应[9]。因此，临床上及时采取有效措施治疗高尿酸血症、高纤维蛋白原血症，对预防或延缓DN的发生、发展起重要作用。糖尿病视网膜病变、DN均为糖尿病微血管病变，其在发病机制上也有很多共同之处：均与糖代谢紊乱所致的蛋白非酶糖基化、多元醇通路激活、蛋白激酶C激活、氧化应激及细胞因子等有关[10]。糖尿病视网膜病变常早于DN发生，大部分DN患者患有糖尿病视网膜病变，临床荟萃结果提示糖尿病视网膜病变是DN诊断和筛查的有用指标，故对于出现糖尿病视网膜病变的患者，定期检查UAER或尿白蛋白/肌酐比值有利于早期发现DN[11]。

表3 3组患者生化指标的比较（±s或n）

表3 3组患者生化指标的比较（±s或n）

注：FPG：空腹血糖；FINS：空腹胰岛素；Hb：血红蛋白；TG：甘油三酯；TC：总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白-胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白-胆固醇；TBIL：总胆红素；ALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶；γ-GGT：γ-谷氨酰转肽酶；UA：尿酸；CRP：C反应蛋白；BUN：尿素氮；Cr：肌酐；eGFR：估算的肾小球滤过率；FIB：纤维蛋白原；a：χ2值；与单纯糖尿病组相比，bP＜0.05；与早期DN组相比，dP＜0.05；DN：糖尿病肾病

组别 例数 F P G（m m o l/L） H b A 1 c（%） F I N S（m I U/L） H b（g/L）单纯糖尿病组 4 7 5 9.0 2±2.8 6 9.0 3±2.1 9 1 0.9 6±1 2.1 7 1 4 1.2 1±1 5.3 0早期 D N组 1 8 8 8.6 9±2.8 4 8.7 0±1.8 8 1 2.5 4±1 3.1 5 1 3 9.2 5±1 9.6 5临床 D N组 1 1 8 8.3 8±2.0 9 8.4 3±2.0 2 b 1 6.2 8±2 1.8 4 1 2 3.1 2±2 7.6 5 bd F 值 /χ 2值 2.9 6 8 4.5 4 3 1.3 2 4 3 8.5 2 2 P值 0.0 5 2 0.0 1 1 0.2 6 7 0.0 0 0 T G（m m o l/L） T C（m m o l/L） H D L-C（m m o l/L） L D L-C（m m o l/L） T B I L（μ m o l/L）1.9 4±1.2 4 5.1 2±1.1 7 1.3 4±0.3 0 3.1 8±0.9 4 1 3.9 1±5.5 8 2.1 2±1.3 4 5.0 9±1.0 7 1.3 3±0.2 9 3.1 3±0.8 5 1 3.5 3±5.7 0 1.9 7±0.8 5 5.8 5±1.4 8 bd 1.3 9±0.3 3 3.8 2±1.2 4 bd 9.3 8±4.6 8 bd 1.3 6 9 1 8.3 4 3 1.4 4 5 2 2.1 0 0 2 3.9 0 4 0.2 5 5 ＜0.0 0 1 0.2 3 6 ＜0.0 0 1 ＜0.0 0 1组别单纯糖尿病组早期D N组临床D N组F 值 /χ 2值P值例数4 7 5 1 8 8 1 1 8 A L T（I U/L） A S T（I U/L） γ-G G T（I U/L） C R P（m g/L） U A（μ m o l/L）2 6.4 5±2 1.8 4 2 1.5 0±1 2.1 2 3 8.0 0±5 5.1 5 2.8 7±3.2 8 2 8 4.3 9±7 7.3 6 2 6.4 0±2 0.5 8 2 1.5 0±1 2.8 0 3 9.4 8±6 5.6 9 2.8 3±3.1 6 3 1 1.2 3±8 0.4 6 b 1 9.6 9±1 3.1 7 bd 1 9.0 2±8.9 8 3 1.2 8±4 4.1 8 3.4 4±3.7 4 3 7 1.7 4±8 3.9 7 bd 4.8 4 3 2.1 7 8 0.7 4 7 1.4 1 0 5 3.2 5 9 0.0 0 8 0.1 1 4 0.4 7 4 0.2 4 5 ＜0.0 0 1组别单纯糖尿病组早期D N组临床D N组F 值 /χ 2值P值例数4 7 5 1 8 8 1 1 8 B U N（m m o l/L）C r（μ m o l/L）e G F R[m l/（m i n·1.7 3 m 2）]F I B（g/L）血粘度（-1/1/2）5.3 5±1.4 8 6 3.2 2±1 6.3 3 1 3 7.5 4±3 4.7 0 3.0 4±0.7 1 4 9/2 8 9/1 2 7 6.2 4±2.8 7 b 7 6.5 2±3 4.5 7 b 1 2 7.5 0±4 4.8 6 b 3.1 4±0.7 7 2 3/1 1 2/4 8 1 0.2 8±6.1 6 bd 1 5 9.5 0±1 3 7.7 9 bd 8 0.3 4±4 9.1 9 bd 4.0 2±1.1 6 bd 4 3/4 8/2 1 1 1 2.9 5 2 1 3 0.8 0 9 9 7.3 2 9 6 4.1 6 9 5 6.4 7 5 a＜0.0 0 1 ＜0.0 0 1 ＜0.0 0 1 ＜0.0 0 1 ＜0.0 0 1组别单纯糖尿病组早期D N组临床D N组F 值 /χ 2值P值例数4 7 5 1 8 8 1 1 8

表4 3组患者并发症的比较（n）

表5 DN与各指标相关性分析

表6 DN相关因素的多元逐步Logistic回归

本研究中病程、血压、体重指数、腰围、总胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇、下肢动脉斑块虽未列入回归方程，但与DN的严重程度呈正相关。既往其他研究结果亦证实上述因素均参与DN的的发生、发展。DN的患病率随糖尿病病程延长逐渐增高，病程超过5年的糖尿病患者应每年检查1次UAER，以早期发现DN。高血压可引起肾脏的高灌注和高滤过，使肾脏中小动脉壁内皮细胞和平滑肌细胞结构发生改变，加速DN的恶化。合并高血压的糖尿病患者，微量白蛋白尿及大量白蛋白尿的发生率均高于不合并高血压的患者[12]。故对合并高血压的DN患者，应进行积极降压治疗。肥胖可增加UAER，DN患病率及严重程度随体重指数及腰围增加而增加，超重或肥胖人群可通过改变生活方式减轻肾脏病变。高胆固醇血症，尤其是高水平的低密度脂蛋白-胆固醇是血管并发症的危险因素，下肢动脉斑块形成作为糖尿病大血管病变的表现，与DN的发生及严重程度密切相关。总胆红素水平与DN的严重程度呈显著负相关，提示总胆红素是DN的保护性因素。胆红素的分子中含有一个延伸共轭双键体系C-10的活性氢原子，其作为一种天然的抗氧化剂，可减轻氧化损伤，提高患者的抗氧化能力[13]。

高血糖促进糖尿病微血管并发症的发生、发展，但本研究中3组间空腹血糖无明显差异，考虑为本研究为横断面研究，单次的空腹血糖水平受患者入院时的血糖控制情况的影响大。而临床DN组HbA1c较单纯糖尿病组及早期DN组低，可能为随DN进展，逐渐发生肾功能不全、红细胞寿命缩短、低蛋白血症、食欲减退等，使HbA1c可能被低估。此外，吸烟可介导氧化应激损害血管内皮功能，被认为是DN的危险因素，但本研究未得到此结论[14]。

综上所述，尿酸、纤维蛋白原、糖尿病视网膜病变是DN的独立危险因素。在2型糖尿病患者的治疗过程中强调综合治疗，不但要以控制血糖为中心目标，同时控制尿酸水平、改善机体高凝状态、调节血压、血脂，纠正各种代谢紊乱，并且定期测定UAER、监测其他血管并发症，以有效防治DN的发生、发展。

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Risk factors of diabetic nephropathy

Wang Jie*，He Yuan，Yu Pei.*Department of Diabetic Nephrology Dialysis，Key Laboratory of Hormones and Development，Ministry of Health，The Metabolic Diseases Hospital，Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China

Yu Pei，Email：yupei@tijmu.edu.cn

ObjectiveToinvestigate the related risk factors ofdiabetic nephropathy（DN）.Methods Seven hundred and eighty-one patients with T2DM were divided into three groups based on urine albumin excretionrate：simplediabetesmellitusgroup（n=475），earlyDNgroup（n=188）and clinicalDNgroup（n=118）.The basic characteristics such as age，gender，diabetes duration were collected.Blood glucose，HbA1c，blood lipids，uric acid and renal function were detected.Diabetic chronic complications were evaluated through 24 h urine albumin excretion rate detection，ocular fundus examination and ultrasonography in lower limb.Indicators were compared among the three groups and the correlations between DN and indicators were analyzed.ResultsWith the progression of DN，systolic blood pressure，diabetic duration and uric acid increased significantly（allP＜0.05）.Body mass index（BMI）and waist circumstance in early DN group and clinical DN group were higher than those in simple diabetes mellitus group （allP＜0.05）.In clinical DN group，diastolic blood pressure，total cholesterol，low density lipoprotein cholesterol（LDL-C）and fibrinogen were higher，while hemoglobin，total bilirubin，alanine aminotransferase were lower than those in simple diabetes mellitus group and earlyDNgroup（allP＜0.05）.HbA1c in clinicalDNgroup was higher than thatin simple diabetes mellitus group（P＜0.05）.Differences in blood viscosity，lower limb arteryplaque and diabetic retinopathy（DR）werestatistically significant among the three groups（χ2=56.475，27.708，143.600，allP＜0.05）.The severity of DN was positively related to BMI，waist circumstance，diabetes duration，systolic blood pressure，diastolic blood pressure，totalcholesterol，LDL-C，uric acid，fibrinogen，lowerlimb artery plaqueand DR（r=0.121-0.420，allP＜0.05），while negativelyrelated toHbA1c，hemoglobin，totalbilirubin，alanine aminotransferase and blood viscosity（r=-0.245--0.019，allP＜0.05）.Uric acid[odd ratio（OR）=1.006，95%CI：1.003-1.008]，fibrinogen（OR=1.450，95%CI：1.106-1.900）and DR（OR=3.994，95%CI：2.612-6.108）were independently related to the occurrence of DN（allP＜0.05）.ConclusionUric acid，fibrinogen and DR are independent risk factors ofDNin patients with T2DM.

Type 2 diabetes mellitus；Diabetic nephropathy；Urinary albumin excretion rate；Risk factors

（Int J Endocrinol Metab，2015，35：153-157）

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.03.003

天津市科技支撑计划重点项目（13ZCZDSY01300）；天津市卫生局科技基金（12KG135）

300070 天津医科大学代谢病医院糖尿病肾病透析科，卫生部激素与发育重点实验室（王洁，于珮）300211 天津医科大学第二医院血液内分泌科（何媛）

于珮，Email：yupei@tijmu.edu.cn

2014-11-20）