于凤波 吴 雯 王 强

氧化苦参碱肠溶制剂的研究

于凤波1吴 雯2王 强3

目的 探讨氧化苦参碱肠溶制剂的研制开发。方法 制备氧化苦参碱肠溶微丸及片剂，在预实验基础上，结合单因素及正交实验结果确定氧化苦参碱肠溶微丸及片剂的处方与包衣工艺，对所得制剂的上药率、释放度等进行考察。结果 确定氧化苦参碱肠溶微丸及片剂的处方及制备工艺。结论 制备并得到符合肠溶制剂要求的氧化苦参碱肠溶微丸及肠溶片剂。

氧化苦参碱；肠溶微丸；肠溶片

苦参碱属于苦参类生物碱，是豆科植物苦参、苦豆子及广豆根中的主要有效成分[1-2]，具有抑制乙型肝炎病毒复制、调控免疫的作用，还可改善病毒性肝炎的组织学变化、抗炎性反应、抗肝损伤、改善肝脏微循环、促进肝细胞再生，有利于胆红素的摄取、结合和排泄，从而减轻肝损伤的程度；此外，氧化苦参碱可阻断肝细胞的异常凋亡，对实验性小鼠肝衰竭具有保护作用[3]。有研究表明，氧化苦参碱口服后在小肠部位吸收良好，吸收速度按空肠、回肠、十二指肠、结肠的顺序依次下降[4]。因此，本文拟开发氧化苦参碱肠溶制剂，用于临床脂肪肝或药物性肝损伤的治疗，现报道如下。

1 材料与仪器

1.1 材料 氧化苦参碱原料（陕西中鑫生物技术有限公司），备选肠溶包衣辅料（上海卡乐康包衣技术有限公司，赢创德固赛[中国]有限公司，天津爱勒易医药材料有限公司，北京英茂药业有限公司，温州小伦包衣技术有限公司），蔗糖型药用空白丸芯（杭州高成生物营养技术有限公司）。

1.2 仪器 BY400小型包衣机（上海黄海药检仪器厂），ZRS-8G智能溶出仪（天津大学无线电厂），DP130单冲压片机（北京国药龙立科技有限公司），BT-1000型粉体综合特性测试仪（丹东市百特仪器有限公司），ZRS-8G智能溶出仪（天津大学无线电厂）。

2 方法与结果

2.1 氧化苦参碱肠溶微丸的制备

2.1.1 含药层包衣工艺的确定 以蔗糖空白丸芯作为包衣基质，进行单因素考察，考察的工艺因素为：①包衣温度，在 30、40、50、60 ℃下对空白丸芯上药；②包衣锅转速，在转速10、15、20 r/min下对空白丸芯上药；③雾化压力，在雾化压力1.0、2.0、2.5、3.0 mPa下对空白丸芯上药；④喷雾速度，在喷液速度1、2、3、4 g/min下对空白丸芯上药。

2.1.2 氧化苦参碱肠溶微丸的工艺确定 结合含药层包衣工艺的实验结果设计正交实验，对制备工艺中包衣锅转速、包衣温度及喷雾压力等包衣工艺参数进行确定。氧化苦参碱为易溶于水的碱性药物，包肠溶衣时为防止药物和肠溶衣反应，需先包一层中性隔离衣。隔离层包衣液选择10%羟丙基甲基纤维素（HPMC）、80%乙醇溶液，理论增重4%，烘箱40℃干燥，肠溶层选择肠溶包衣材料丙烯酸树脂Ⅱ号，理论增重12%。

2.1.3 氧化苦参碱肠溶微丸的质量考察 ①微丸含药量和上药率的测定：精密称取300 mg微丸，研磨粉碎，加纯化水溶解，超声，定容。量取 1 ml于25 ml容量瓶中，稀释定容。高效液相色谱（HPLC）测定氧化苦参碱微丸含药量，计算微丸上药率，上药率（%）=实际测定含药量/理论上药量×100%；②微丸释放度测定：参照中国药典2010年版二部附录对肠溶型制剂释放度测定的指导原则，制备人工胃液及人工肠液，并对所制得的微丸进行释放度考察。

2.2 氧化苦参碱肠溶片的制备

2.2.1 片心处方及制备工艺的确定 根据片剂制剂通则要求，结合氧化苦参碱的理化性质，以片剂外观、可压性、流动性、硬度、脆碎度和溶出度等考察指标作为筛选依据，对氧化苦参碱片剂处方及制备工艺进行筛选。

2.2.2 氧化苦参碱肠溶片处方及制备工艺的确定将制备的氧化苦参碱普通片进行肠溶包衣，选择 5所厂家的不同辅料和不同工艺设备进行包衣，比较5个批次肠溶氧化苦参碱片的外观、释放度，选择最佳的工艺和包衣材料。

2.3 氧化苦参碱肠溶微丸的制备

2.3.1 含药层处方及制备方法 ①确定含药层溶液处方如下：氧化苦参碱100 g，聚乙烯吡咯烷酮10 g，滑石粉5.0 g，乙醇300 ml，水适量；②配制方法：称取处方量的氧化苦参碱和聚乙烯吡咯烷酮-K30（PVP-K30），分别加入乙醇与水溶液，室温搅拌40 min使其全溶，加入适量滑石粉，搅拌得到含药溶液。

2.3.2 包衣工艺的确定 根据正交试验筛选最佳包衣工艺参数，试验结果显示，各因素对结果影响大小顺序为包衣温度＞喷雾压力＞包衣锅转速；确定工艺参数为包衣锅转速40 r/min；包衣温度50℃；喷液速度为2～3 g/min；喷雾压力为2.0 mPa。

2.3.3 氧化苦参碱肠溶微丸的质量考察 微丸含药量和上药率的测定见表1；微丸释放度的测定见表2。

表1 微丸含药量和上药率(%)

表2 氧化苦参碱肠溶微丸的体外释放度(%)

表3 氧化苦参碱片的处方筛选实验结果(g)

由表1、2可知，制备的氧化苦参碱肠溶微丸在人工胃液2 h内的释药量低于15.0%，在人工肠液45 min内的释药量高于75.0%，符合肠溶微丸的要求，且批间重现性良好。

2.4 氧化苦参碱肠溶片的制备

2.4.1 片心处方及制备工艺 片心处方筛选结果：确定以微晶纤维素（MCC）、乳糖作为稀释剂，硬脂酸镁为润滑剂，采用粉末直接压片法进行压片，见表3。

2.4.2 氧化苦参碱肠溶片的制备 以外观与释放度为考察指标，确定5所不同厂家包衣材料的处方和工艺，制备得到5个批次的氧化苦参碱肠溶片，外观均圆整光滑，见表4、5。

表4 氧化苦参碱肠溶片的隔离层包衣工艺

表5 氧化苦参碱肠溶片的肠溶层包衣工艺

2.4.3 释放度考察 5个批次氧化苦参碱肠溶片在人工胃液2 h内的释药量低于15%，同时在人工肠液45 min内的释药量高于75%，符合肠溶制剂的要求，且批间重现性良好，见图1。

图1 不同批次氧化苦参碱肠溶片释放度曲线比较

3 讨论

微丸包衣试验结果显示，微丸包衣温度太高，溶剂挥发过快，得到的微丸表面不平整，上药增重不均匀；温度太低，包衣液不成膜；包衣锅转速过快时，丸芯在锅内运动剧烈，容易造成破碎，转速过慢，丸芯表面在单位时间包裹的包衣液量多，若供热不足，易造成黏片现象。本实验结果发现，氧化苦参碱肠溶微丸实际测定的含药量均小于理论值。含药量偏小的原因可能是氧化苦参碱水溶性大，以水和醇为黏合剂，使氧化苦参碱部分溶解，同时操作过程中少部分粘在仪器上而造成的部分损失；用乳糖和微晶纤维素联合应用作为稀释剂，采用聚乙烯吡咯烷酮作为干黏合剂具有较好的可压性，所制备的片子光洁美观，药物释放快，生产过程简单易操作。

[1] 赵玉英,张如意.苦参化学成分研究概况[J].天然产物研究与开发,1991,3(3):93-103.

[2] 李丹,王平全,张楠森.苦参碱类生物碱的研究进展及临床应用[J].中草药,1996,27(5):308-310.

[3] 梁玉刚.苦参素的药理作用研究进展[J].中国药房,2005,16(6): 465-466.

[4] 王素军,王广基,李晓天,等.氧化苦参碱大鼠肠道吸收机理及吸收部位的研究[J].中国临床药理学与治疗学,2005,10(12):1326-1329.

The studies of Oxymatrine Enteric-coated Preparations

Yu Fengbo Wu Wen Wang Qiang

Objective To investigate the development of oxymatrine enteric coated formulation development steps.Methods The oxymatrine enteric-coated pellets and tablets were prepared in the study.The excipients and the preparation technology used in this experiment were selected on the base of preliminary test,single-factor experimental design and the orthogonal experimental design.The yield of the pellets and the release rate of the preparations were also detected in the article.Results The formulations of the oxymatrine enteric-coated pellets and tablets were finally determined.Conclusion The qualified enteric-coated preparations of oxytmatrine were acquired in the study.

Oxymatrine;Enteric-coated pellets;Enteric-coated tablets

TQ460.6;R943

A

1673-5846(2015)03-0020-03

1牡丹江医学院，黑龙江牡丹江 157011

2广州朗圣药业有限公司，广东广州 510670

3牡丹江市回民医院，黑龙江牡丹江 157000

黑龙江省教育厅科学技术研究面上项目（12531741）

于风波，E-mail：yfb526@hotmail.com