肖扬　周岳进　郑金莉　卢成鸿　胡侠　张文静

单用阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎后持续低病毒载量的临床观察

肖扬周岳进郑金莉卢成鸿胡侠张文静

目的 探讨阿德福韦酯抗病毒治疗后持续低病毒载量再继续抗病毒治疗的临床意义。方法 328例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者阿德福韦酯治疗疗程＞1年，其HBV DNA定量＞1.0×103拷贝/ml但＜1.0×106拷贝/ml，随机分为两组，单药组：182例患者继续服用阿德福韦酯10mg/d。联合组：146例患者服用阿德福韦酯10mg/d的同时联用拉米夫定（100mg/d）、恩替卡韦（0.5mg/d）或替比夫定（300mg/d），观察患者5年间的血清ALT、HBV DNA水平、血清HBV M，B超半定量肝纤维化等指标变化。结果 304例患者完成治疗随访，其中单药组169例，联合组135例。5年随访结束时，单药组与联合组在ALT（48.9 IU/L vs 32.8 IU/L，P＜0.05）、HBVDNA阴转率（22%vs95%，P＜0.05）、HBeAg血清学转换率（15%vs32%，P＜0.05），但B超半定量肝纤维化评分（8.5 vs 8.4，P＞0.05）。结论 阿德福韦酯抗病毒治疗后持续低病毒载量，单独持续治疗也可以稳定病情，有条件者应联合其他抗病毒药。

慢性乙型肝炎 阿德福韦酯 低病毒载量 治疗

拉米夫定的问世为慢性乙型肝炎患者带来福音，同时也出现了较为严重的耐药问题，此后其他核苷（酸）类药物相继应用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗［1，2］。在中国特别是广大农村地区，绝大多数慢性乙型肝炎患者选择低廉的阿德福韦酯。本文探讨阿德福韦酯抗病毒治疗后持续低病毒载量再继续抗病毒治疗的临床意义。

1　临床资料

1.1一般资料 2005年11月至2008年2月本院收治的慢性乙型肝炎患者328例，诊断符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》标准［3］。纳入标准：（1）阿德福韦酯治疗的患者均为首次抗病毒治疗。（2） 阿德福韦酯治疗疗程在＞1年。（3）患者HBVDNA定量＞1.0×103拷贝/ml但＜1.0×106拷贝/ml。（4）均为HBeAg阳性，血清ALT在正常参考值上限2～5倍且无阿德福韦酯禁忌证。排除标准：（1）有干扰素、拉米夫定等抗病毒治疗史。（2）中途停用阿德福韦酯，出现严重药物不良反应等。（3）肝功能严重异常伴有Ⅱ度肝性脑病、肝肾综合征，经综合保肝对症等治疗仍无改善。（4）合并有HIV、HCV、HDV感染或其他病毒感染。（5）合并有酒精性肝病或肝恶性肿瘤。（6）肝硬化。本项目经医院伦理委员会批准，所有患者或其家属均签署知情同意书。

1.2方法 所有患者根据病情给予复方甘草酸制剂等对症、支持治疗。阿德福韦酯治疗疗程＞1年且HBVDNA定量＞1.0×103拷贝/ml，但＜1.0×106拷贝/ ml，随机化分为两组。单药组：182例患者单用阿德福韦酯（福建广生堂），10mg/d，禁止饮酒及服用有明确肝脏损害的药物，要求不能随便停药，除发生过敏反应、脏器功能损害等原因。联合组：146例患者口服阿德福韦酯（福建广生堂）10mg/d，同时联用拉米夫定，100mg/d（苏州葛兰素史克）、恩替卡韦，0.5mg/ d（上海施贵宝）或替比夫定，300mg/d（北京诺华）。

1.3观察指标 治疗前查肝肾功能（Olympus AU800全自动生化分析仪）、血清HBV M（酶免疫测定法定性检测）、血清HBV DNA（荧光定量PCR法，Roche公司）及B超检查肝胆脾及半定量肝纤维化［4］。病情轻度波动，肝功能生化指标异常每个月复查肝肾功能、血清HBV DNA水平，阿德福韦酯耐药位点检测（rtN236T，上海浩源微流芯片检测试剂盒，德国Agilent公司Caliper-1000型微流芯片分析仪）。病情稳定每3个月复查肝肾功能 、肌酸激酶、血常规、血清HBV DNA、血清HBV M，B超检查肝胆脾及半定量肝纤维化，同时观察药物不良反应。

1.4统计学方法 采用SPSS10.0统计软件。用意向性分析（ITT）。年龄呈正态分布，以算术均数表示平均数；血清ALT、HBVDNA水平为偏态分布，以中位数表示其平均数。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1入选患者一般特征 单药组169例自愿再治疗并完成随访，13例失访；146例对照组135例完成随访，11例失访。见表1。

表1　入选患者一般特征

2.2两组ALT水平比较 治疗2年后ALT水平均下降。单药组ALT平均水平高于联合治疗组，两组差异有统计学意义（P＜0.05）。随访结束时，单药组ALT48.9 IU/L，联合组ALT32.8 IU/L。

2.3HBVDNA抑制与基因耐药 联合治疗组患者HBVDNA水平，2年后均下降，单药组HBVDNA随访期间平均水平变化不明显，均高于联合治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。随访结束时，单药组HBVDNA阴转37例，联合组128例，5年阴转率比较（22%vs95%，P＜0.05）。HBVDNA＞1.0×105拷贝/ml患者中单药组32例，联合组7例，对其进行基因耐药（rtN236T）检测，单药组28例（87.5%）、联合组2例（28.6%）出现rtN236T。

2.4肝纤维化评分 联合组患者B超半定量肝纤维化评分与单药组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2　治疗随访期间患者B超半定量肝纤维化评分

2.5乙型肝炎血清标志物阴转 单药组患者治疗1、2、3、4、5年时，HBeAg血清学转换率分别为2%，6%，8%，12%，15%；联合组患者HBeAg血清学转换率分别为8%，15%，20%，25%，32%，与单药组患者分别比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.6不良反应 两组患者治疗期间均未发现与拉米夫定和阿德福韦酯相关的功能损害、替比夫定引起的肌酸激酶明显升高及其他不良事件，患者耐受性均良好。

3　讨论

目前已应用于临床抗HBV核苷（酸）类药物有5种，我国已上市4种，分别是拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定和阿德福韦酯［1，5］。大量研究证实，核苷（酸）类药物抗病毒治疗可以延缓慢性乙型肝炎病情进展，改善肝功能［6，7］。在中国特别是广大农村地区，经济问题使绝大多数慢性乙型肝炎患者选择了价格低廉的阿德福韦酯，相当多的患者出现持续低病毒载量，病情相对稳定，其临床意义尚不明确。

阿德福韦酯作用机制不同于拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定，理论上阿德福韦酯可以联合其他任何一种抗病毒药［5］。研究认为，联合抗病毒治疗可以增强抗病毒效果，减少耐药几率［8，9］。相反，首选拉米夫定，在出现耐药后再联合其他药物，疗效相对降低。本资料显示：阿德福韦酯单药治疗与阿德福韦酯联合其他抗病毒治疗中，两组患者ALT水平，在2年后均下降，在随访的第4年后均稳定在正常上限，单药组ALT平均水平略高于联合治疗组，但差异无统计学意义。联合治疗组患者HBVDNA水平，在2年后均下降，在随访的第4年后稳定。单药组HBVDNA随访期间平均水平变化不明显，均高于联合治疗组，差异有统计学意义。5年后两组HBVDNA阴转率相差明显。单药组患者B超半定量肝纤维化评分在5年随访期间并无明显波动。联合组患者B超半定量肝纤维化评分在3年后略有改善，此后保持稳定，但与单药组患者比较差异无统计学意义。本资料显示，阿德福韦酯抗病毒治疗的患者大多出现持续低病毒载量，联合其他抗病毒药可以增强抗病毒效果，HBVDNA阴转率和HBeAg血清学转换率高；但持续单用阿德福韦酯抗病毒治疗多数也可以稳定病情，且在组织学上与联合治疗组并无明显差异。

因阿德福韦酯30mg/d可出现明显的肾功能损害，剂量在10mg/d相对安全，但其抗病毒能力也明显减弱并可能有潜在的肾功能损害［9，10］。约＞40%的患者服用阿德福韦酯应答不充分，出现持续低病毒载量，但病情相对稳定。相反，持续治疗且HBVDNA并未转阴的患者停用阿德福韦酯后，所有肝生化指标与肝纤维化评分均恶化，约19%患者出现肝功能失代偿［11］。5年抗病毒治疗后HBVDNA＞1.0×105拷贝/ml，多有病毒变异，本资料中单药组87.5%出现rtN236T，应及时考虑联合抗病毒治疗。有学者认为，即使患者出现耐药，若无更好的治疗方案，持续原抗病毒治疗仍然有益［12］。

1Liaw YF.Antiviral therapy of chronic hepatitis B：opportunities and chanllenges in Asia.J Hepatol，2009，51（2）：403～410.

2Jafri SM，Lok AS.Antiviral therapy for.Clin Liver Dis，2010，14（3）：425～428.

3中华医学会肝病学分会，中华医学会传染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志， 2005，13（12）：881～891.

4张文胜，王宝恩，贾继东，等.超声综合评估系统诊断慢性乙型肝炎肝纤维化.中华肝脏病杂志， 2007，15（4）：249～253.

5Segovia MC，Chacra W，Gordon SC.Adefovir dipivoxil in chronic hepatitis B：history and current uses.Expert opin pharcother.2012，13（2）：245～254.

6Liaw YF.Impact of therapy on the outcome of chronic hepatitis B.Liver Int，2013，33（suppl）：111～115.

7Brown A，Goodman Z.Hepatitis B-associated fibrosis/cirrhosis regression with nucleoside and nucleotide analogs.Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2012，6（2）：187～198.

8Alberti A，Caporaso N.HBV therapy：guidelines and open issues.Dig Liver Dis，2011，43（suppl）：57-63.

9Bhattacharya D，Thio CL.Review of hepatitis B therapeutics.Clin Infect Dis.2010，51（10）：1201～1208.

10Lok AS McMahon BJ.Chronic hepatitis B：update 2009.Hepatology. 2009，51（3）：661-662.

11肖扬，卢成鸿，江山，等.多次抗病毒无效的慢性乙型肝炎患者停用抗病毒药物后的联合治疗.肝脏，2011，16（1）：23～26.

12Liaw YF，Sung JJ，Chow WC，et al.Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and liver advanced disease.N Eng J Med.2004，351（15）：1521～1531.

325000 浙江温州 解放军第118医院肝病诊治中心