田文　高敬华　李永生　张菁华　李际君

·实验研究·

纤维蛋白原在可手术切除非小细胞肺癌中的预后意义

田文高敬华李永生张菁华李际君

目的 探讨可手术切除非小细胞肺癌中纤维蛋白原含量变化与预后的关系。方法 选择50例可手术的非小细胞肺癌患者，检测患者术前及术后纤维蛋白原的含量，分析患者的临床特征、生存期与纤维蛋白原含量的关系。结果 50例手术根治性切除非小细胞肺癌患者中纤维蛋白原含量升高占40%，与性别、年龄、吸烟状况、组织学分级及临床分期均相关（P＜0.05）。纤维蛋白原升高的无疾病进展时间26.5个月，3年生存率（40.0%）低于纤维蛋白原正常者（56.7%），差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 可手术切除的非小细胞肺癌患者的预后与纤维蛋白原水平相关。

非小细胞肺癌 手术 纤维蛋白原 预后

肺癌患者中非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%，其治疗首选以手术切除为主的综合治疗。以解剖学特征为基础的术后pTNM分期系统，仍然是NSCLC术后判定的独立预后因素。然而，即使是相同术后pTNM分期可能有着完全不同的预后，术后5年生存率30%～70%，存在很大的异质性。作者回顾性分析可手术的NSCLC 50例患者的临床资料，旨在了解可手术NSCLC患者纤维蛋白原浓度及病理学特点与预后的关系。

1　临床资料

1.1一般资料 回顾性分析2009年1月至2011年1月本院接受手术治疗、具有完整病例资料及随访结果的NSCLC患者50例。术前分期包括：血液生化检查、胸部CT、上腹部B超、骨骼核素扫描、颅脑CT或MRI检查。怀疑有远处转移的患者均排除。术后病理诊断为非小细胞肺癌。排除标准：既往有或合并其他肿瘤患者；影响血液纤维蛋白原浓度的疾病如恶性高血压、肝脏疾病、有血栓史或正在接受抗凝药物；曾口服阿司匹林或水杨酸类药物＜1个月。50例患者基本资料。见表1。

1.2方法 （1）手术切除方式：所有患者行标准肺癌切除术，即肺叶切除加纵隔淋巴结切除术，其中常规肺叶切除术39例（78%），左或右全肺切除术6例（12%），袖状肺叶切除术5例（10%），淋巴结切除范围：依照AJCC及Naruke提出的肺癌淋巴引流淋巴结，切除肺门、肺内及纵隔淋巴结。术后辅助治疗：I期患者一般不做术后辅助化疗；Ⅱ、Ⅲ期患者予4～6个周期以铂类为基础的两药化疗；pN2患者予术后放疗（50-60Gy）。（2）纤维蛋白原水平检测：所有患者于清晨空腹抽取静脉血3ml。置于枸橼酸钠抗凝管中，室温下以3000r/min离心15 min，取血浆用于检测。采用免疫比浊法检测，使用法国STAGO公司STA-compact全自动血凝仪测定。（3）随访：所有患者术后＜2年随访1次/3个月，继后1次/6个月，再后随访1次/1年，包括问诊、全身查体、胸部、上腹部CT、有可疑症状行颅脑MRI和骨骼扫描检查。有气短、咳嗽、疼痛等症状随时回访。部分外地患者在当地检查，均电话随访。

表1　非小细胞肺癌纤维蛋白原与临床病理特点的关系

1.3统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件。计数资料的组间比较用χ2检验，用Kaplan-Meier进行生存分析，建立COX回归分析了解患者的预后相关因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.2血浆纤维蛋白原与临床特征的相关性 纤维蛋白原浓度平均3.84g/L（3.09～4.88）。30例（60.0%）患者纤维蛋白原正常（＜4g/L），20例（40.0%）纤维蛋白原升高（≥4g/L）。纤维蛋白原浓度和性别、年龄、吸烟史、病理类型、分期和病理类型相关。纤维蛋白原浓度男性明显高于女性（3.94 VS 3.62，P=0.023），年龄≥65岁高于年龄＜65岁（4.15 VS 3.70，P=0.001），吸烟患者高于不吸烟患者（3.96 VS 3.66，P=0.022）。

2.3纤维蛋白原浓度和生存 3年无复发生存率和总生存率分别为44.0%和52.0%。纤维蛋白原浓度与无疾病生存和总生存呈负相关。高纤维蛋白原血症比纤维蛋白原正常的患者有较低的无进展生存率（PFS）（35.0%VS 50.0%）和总生存率（40.0%VS 56.7%）。Kaplan-Meier生存曲线显示高纤维蛋白原患者比纤维蛋白原正常的患者无进展生存率（如图1）和生存期更差（如图2）。COX相对危险回归法表明纤维蛋白原在可手术的NSCLC患者是独立的预后因素。见表2。

表2　纤维蛋白原含量与生存的关系

图1　纤维蛋白原升高和正常患者的DFS情况

图2　纤维蛋白原升高和正常患者的OS情况

3　讨论

纤维蛋白原是由肝脏合成和分泌的一种反应蛋白。近年来有大量的研究表明纤维蛋白原在直肠癌［1］、子宫颈癌［2］、卵巢癌［3］、食管癌［4］、和胰腺癌［5］等肿瘤中可作为发病风险和影响预后的指标。最近又有研究［6］表明在晚期非小细胞肺癌中纤维蛋白原水平也可作为患者的独立预后因素，但是否可预测能手术的非小细胞肺癌患者的生存和后续治疗尚未见报道。

约50%恶性肿瘤患者和＞90%出现转移灶者并发凝血和（或）纤溶异常［7］。表现为凝血因子水平升高、血小板计数增高、凝血纤溶系统激活特异性标志物水平升高［8］，伴有高凝状态的肿瘤常表现出瘤负荷大，肿瘤进展快，化疗反应率低以及最终预后差的临床特点［9］。而纤维蛋白原是血浆中含量最高的凝血因子，与肿瘤的发生、发展均有关，且与肿瘤的转移及粘附关系密切［10］，因此提示纤维蛋白原可能是临床预测能手术的非小细胞肺癌患者的生存的理想标记物。肿瘤组织最大直径是影响患者分期以及预后的重要因素，本资料结果显示，纤维蛋白原水平和肿瘤最大直径正相关，提示纤维蛋白原水平对患者的预后也存在影响。

接受根治术的非小细胞肺癌患者术前血浆纤维蛋白原水平和病理肿瘤分期和血管侵犯正相关，提示其是非小细胞肺癌术后远处转移的一个危险因素。这表明纤维蛋白原参与肿瘤进展和转移的过程。在肿瘤发生发展过程中，血管的再生至关重要，而在肿瘤细胞外基质中的纤维蛋白有重要作用，交联的纤维蛋白在肿瘤细胞外基质中可构成稳定的骨架结构，纤溶酶沉积激活纤维蛋白溶解，导致细胞外基质的降解，从而有利于血管形成过程中内皮细胞的迁移和肿瘤细胞的扩散［11］。

术前纤维蛋白原升高的患者预后较差，高纤维蛋白原血症比纤维蛋白原正常的患者无进展生存率（49.2%VS63.3%）和总生存率（66.0%VS 80.9%）较低。分析原因可能与纤维蛋白原产生增值信号如FGF-2［12］、VEGF［13］，促进肿瘤的生长，而且纤维蛋白原沉积在肿瘤细胞周围，增加肿瘤细胞和血小板之间相互作用，从而形成凝血酶，杨艳丽等［14］认为，凝血酶诱发肿瘤细胞对血小板的聚集和内皮细胞的粘附，促进肿瘤植入及迁徙。另外，术前纤维蛋白原升高者，肿瘤有可能不完全在原发部位，可能已有潜在的微小远处转移，根治手术切除原发灶，而潜在转移灶依旧存在，因此患者无复发生存率和总生存率低，提示预后差。

总之，术前血浆纤维蛋白原水平与可手术的非小细胞肺癌患者根治性切除术后预后相关。若能在原有的TNM分期基础上加上纤维蛋白原、基因突变等因素，无疑将增加术后分期的准确性，增加术后预后判定的准确性，指导术后辅助治疗，实施真正的个体化治疗。但本资料病例数偏少，后续治疗方案较多，治疗分配不均衡，需要进一步大规模多中心的研究和随访，以更加充分地评价其在肺癌患者中的价值。

1Yamashita H， Kitayama J， Taguri M， et al. Effect of preoperative hyperfibrinogenemia on recurrence of colorectal cancer without a systemic inflammatory response. World J Surg，2009，33（6）：1298～1305.

2Polterauer S， Seebacher V， Hefler-Frischmuth K， et al. Fibrinogen plasma levels are an independent prognostic parameter in patients with cervical cancer. Am J Obstet Gynecol，2009，200（6）：641～647.

3Polterauer S， Grimm C， Seebacher V， et al. Plasma fibrinogen levels and prognosis in patients with ovarian cancer： a multicenter study. Oncologist，2009，14（10）：979～985.

4Takeuchi H， Ikeuchi S， Kitagawa Y， et al. Pretreatment plasma fibrinogen level correlates with tumor progression and metastasis in patients with squamous cell carcinoma of the esophagus. J Gastroenterol Hepatol，2007，22（12）：2222～2227.

5Guo Q， Zhang B， Dong X， et al. Elevated levels of plasma fibrinogen in patients with pancreatic cancer： possible role of a distant metastasis predictor. Pancreas，2009，38（3）：e75～e79.

6龚晶，曲秀娟，刘云鹏，等. 晚期非小细胞肺癌患者一线化疗前纤维蛋白原状态与预后的相关性. 中国医科大学学报，2013，42（4）：307～309，317.

7Haemostatic abnormalities and malignant disease. Lancet，1986，1（8476）：303～304.

8Franchini M， Montagnana M， Targher G， et al. Pathogenesis，clinical and laboratory aspects of thrombosis in cancer. J Thromb Thrombolysis，2007，24（1）：29～38.

9Ferrigno D， Buccheri G， Ricca I. Prognostic significance of blood coagulation tests in lung cancer. Eur Respir J，2001，17（4）：667～673.

10Gerner C， Steinkellner W， Holzmann K， et al. Elevated plasma levels of crosslinked fibrinogen gamma-chain dimer indicate cancer-related fibrin deposition and fibrinolysis. Thromb Haemost，2001，85（3）：494～501.

11Sahni A， Simpson-Haidaris P J， Sahni S K， et al. Fibrinogen synthesized by cancer cells augments the proliferative effect of fibroblast growth factor-2 （FGF-2）. J Thromb Haemost，2008，6（1）：176～183.

12Sahni A， Francis C W. Vascular endothelial growth factor binds to fibrinogen and fibrin and stimulates endothelial cell proliferation. Blood，2000，96（12）：3772～3778.

13杨艳丽，陈超.凝血酶与肿瘤的研究进展.实用医学杂志，2011，27（4）：556～557.

Objective To explore the relationship between the serum fi brinogen concentration and the clinical prognosis in operable non-small cell lung cancer patients. Methods We retrospectively examined 50 patients who underwent plasma fi brinogen examination before and after operation. The relationship between plasma fi brinogen status and the clinical characteristics，postoperative survival were analyzed retrospectively. Results The total incidence of hyperfibrinogenemia was 40%.Serum fibrinogen concentration was significantly associated with sex，age，smoking behavior，histologic grade，and clinical stage（P＜0.05）. Patients with hyperfi brinogenemia had lower progression-free survival （26.5 months） and three-year overall survival rates （40.0% versus 56.7%） than those with normal serum fi brinogen concentration（P＜0.05）. Conclusion Preoperative serum fi brinogen is closely related to prognostic and survival status in operable NSCLC patients.

Non-small cell lung cancer Operation Serum fi brinogen Prognosis

061000 河北省沧州市中心医院肿瘤内科