李 惠，邹立华，曾庆祥，陈小丹，黄伟强

·中医·中西医结合·

高压氧联合活血填精补肾汤治疗血管性痴呆的临床疗效及其对乙酰胆碱酯酶活性的影响研究

李 惠，邹立华，曾庆祥，陈小丹，黄伟强

目的 观察高压氧联合活血填精补肾汤治疗血管性痴呆(VD)的临床疗效及其对乙酰胆碱酯酶(AChE)活性的影响 。方法 选取深圳市龙岗区人民医院2013年8月—2014年10月收治的VD患者100例，采用统计软件将患者随机分为治疗组和对照组，各50例。治疗组患者给予高压氧联合活血填精补肾汤治疗，对照组患者给予高压氧联合尼莫地平片治疗。治疗前、治疗3个月后分别采用简易智能状态检查量表(MMSE)及日常生活活动能力量表(ADL)评定患者认知能力和生活能力，并测定治疗前及治疗3个月后两组患者AChE活性。结果 治疗前两组患者MMSE评分、ADL评分及AChE活性比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后治疗组患者MMSE评分、ADL评分高于对照组，AChE活性低于对照组(P<0.05)。 治疗组患者认知能力改善效果和生活能力改善效果均优于对照组(P<0.05)。结论 高压氧联合活血填精补肾汤能有效改善VD患者的认知能力及生活能力，其机制可能与抑制AChE活性、改善胆碱能神经功能有关。

高压氧；活血填精补肾汤；痴呆，血管性；乙酰胆碱酯酶

血管性痴呆(vascular dementia，VD)是明显脑血管疾病(脑出血、脑梗死等) 、不明显脑血管疾病 (慢性脑缺血、白质疏松症等)及其他各种脑血管疾病危险因素(糖尿病、高血压、高脂血症等)引起的一类获得性智能损害综合征，其多发于老年人群，给社会及家庭带来极大的经济负担[1-2]。随着人口老龄化进程的加剧，VD的发病率越来越高。因此探索VD的有效治疗方案，提高VD患者的认知能力及生活质量成为国内外学者研究的热点之一。中医药对一些慢性疾病有独特的治疗效果，且有临床研究显示，中西医结合治疗VD有更多优势[3-4]。本研究观察了高压氧联合活血填精补肾汤治疗VD的临床疗效及其对乙酰胆碱酯酶(acetylcholine esterase，AChE)活性的影响，并初步探讨其作用机制，旨在为中西医结合治疗VD提供更多理论依据。

1 资料与方法

1.1 诊断标准、纳入及排除标准

1.1.1 诊断标准 西医诊断标准：符合美国国立神经系统疾病与卒中研究所(National Institute of Neurological Disease and Stroke，NINDS)和瑞士神经科学研究国际协会(Association Internationale pour la Recherche er I′Enseignement en Neurosciences，AIREN)标准，即NINDS-AIREN标准[5]。中医诊断标准：符合中国中医药学会内科延缓衰老专业委员会制定的“血管性痴呆诊断、辨证及疗效评定标准(研究用)”[6]中肾精亏虚证诊断标准。

1.1.2 纳入及排除标准 纳入标准：(1)符合西医NINDS-AIREN标准及中医诊断标准；(2)脑血管病发病时间明确，影像学检查结果支持脑梗死或脑出血诊断，在发病3个月内出现痴呆，并持续6个月以上。排除标准：(1)路易体痴呆、额颞叶痴呆、阿尔茨海默病及其他原因(如中毒、创伤等)引起的痴呆患者；(2)全身性疾病引起的痴呆患者；(3)存在表达能力或意识障碍、失认等严重神经系统功能缺损患者；(4) 合并严重的心、肝、肾、造血系统疾病及重症糖尿病患者；(5)精神疾病(抑郁症等)患者；(6)合并活动性肺结核或严重肺气肿、肺大泡患者；(7)依从性差，不能按规定用药，无法判断或影响疗效及安全性判断患者。

1.2 一般资料 选取深圳市龙岗区人民医院2013年8月—2014年10月收治的VD患者100例，采用统计软件将患者随机分为治疗组和对照组，各50例。治疗组中男20例，女30例；年龄57～79岁，平均年龄(66.4±5.1)岁；病程1～19个月，平均病程(8.5±3.3)个月；基础疾病：糖尿病20例，高血压28例，高脂血症31例。对照组中男22例，女28例；年龄56～77岁，平均年龄(68.0±4.4)岁；病程2～18个月，平均病程(9.2±3.6)个月；基础疾病：糖尿病19例，高血压28例，高脂血症30例。两组患者性别(χ2=0.164)、年龄(t=1.680)、病程(t=1.013)及基础疾病(χ2值分别为0.042、0.000、0.000)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会讨论通过，患者及其家属均知情并签署知情同意书。

1.3 治疗方法 两组患者治疗前2周开始停服阿米三嗪萝巴新片(都可喜)、盐酸多奈哌齐片(安理申)、盐酸美金刚片(易倍申)等促智药物及其他治疗本病的药物直至研究结束，并常规治疗基础疾病。

1.3.1 对照组 给予尼莫地平片(德国拜尔公司生产，30 mg/片，批准文号：国药准字H20003010)治疗，30 mg/d，3次/d，口服，持续治疗1个月。同时联合高压氧治疗，采用杭州新颖公司生产的单人纯氧舱，治疗压力0.20 MPa，升压20 min，稳压50 min，减压20 min，总治疗时间为90 min/次，1次/d，10 d为1个疗程，第1个疗程结束后休息1周，继续第2个疗程，共治疗2个疗程。

1.3.2 治疗组 给予活血填精补肾汤治疗：淫羊藿10 g、何首乌20 g、枸杞15 g、熟地黄20 g、鹿角胶10 g、山药20 g、川芎12 g、当归10 g、红花10 g、丹参20 g、益智仁12 g、酸枣仁20 g、远志10 g；用法：1剂/d，水煎成200～300 ml，共煎煮两次，早晚各服1次，4周为1个疗程，第1个疗程结束后停药2周，再服第2个疗程，共服用2个疗程。同时联合高压氧治疗，高压氧治疗方法同对照组。

1.4 疗效评定标准 治疗3个月后评定患者认知能力及生活能力，测评固定由同一位医师完成。(1)认知能力及生活能力：采用简易智能状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE) 评定认知能力，内容包括定向力、记忆力、注意力及计算力等7个方面共30个项目，正确回答或完成1项计1分，30项得分相加即为总积分，满分为30分，分值越高表示认知能力越好。采用日常生活活动能力量表(activity of daily living scale，ADL)评定生活能力，内容包括进餐、洗澡、穿衣、用厕、行走等10个方面，满分100分，分值越高表示生活能力越好[7]。(2)认知能力及生活能力改善效果判定：采用尼莫地平法计算公式：〔(治疗后积分-治疗前积分)÷治疗前积分〕×100%，结果以百分数表示，其中显效为≥20%、有效为≥12%、无效为<12%、恶化为<-12%[6]。

1.5 AChE活性测定 治疗前后抽取患者空腹静脉血3 ml置于不含抗凝剂的干燥试管，4 000 r/min离心5 min，分离血清保存于-70 ℃冰箱中，同批检测，并参照王凡等[8]所用比色分析法检测AChE活性。

1.6 观察指标 比较两组患者治疗前后MMSE评分和ADL评分及AChE活性，判定治疗3个月后认知能力及生活能力改善效果。

2 结果

2.1 两组治疗前后MMSE评分、ADL评分及AChE活性比较 治疗前两组患者MMSE评分、ADL评分及AChE活性比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后治疗组患者MMSE评分、ADL评分高于对照组，AChE活性低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

Table 1 Comparison of MMSE score，ADL score and AChE activity between the two groups before and after treatment

组别例数MMSE评分(分)治疗前 治疗后ADL评分(分)治疗前 治疗后AChE活性(U/ml)治疗前 治疗后对照组5020.11±3.2723.69±3.4650.71±9.6867.54±11.0361.52±9.0858.79±7.63治疗组5020.06±3.2525.15±3.5250.46±9.5682.36±13.2562.89±9.1255.34±7.84t值0.0772.0910.1306.0780.7532.230P值>0.05<0.01>0.05<0.01>0.05<0.05

注：MMSE=简易智能状态检查量表，ADL=日常生活活动能力量表，AChE=乙酰胆碱酯酶

2.2 两组患者认知能力及生活能力改善效果比较 治疗组患者认知能力改善效果和生活能力改善效果均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

表2 两组患者认知能力及生活能力改善效果比较(例)

Table 2 Comparison of improvement effect of cognitive ability and life ability between the two groups

组别例数认知能力改善效果显效 有效 无效 恶化生活能力改善效果显效 有效 无效 恶化对照组50152681152870治疗组50252140925151u值2.0292.006P值<0.05<0.05

3 讨论

VD在中医学中属于“呆病”范畴。《素问·阴阳应象大论》云：“肾生骨髓”，肾为先天之本，肾中精气是脑活动得以正常发挥的重要物质基础，因此中医认为肾虚精亏为VD发病之本。肾主藏精，精生髓，髓属液，至清至纯，髓通于脑。脑为髓之海，脑髓有赖于肾精的不断生化，肾中精气充足，脑髓生化有源，府精神明。脑髓失充，神机失控，阴阳失司致迷惑愚钝、动作笨拙。另一方面，气血是大脑活动的物质基础，脑为元神之府，脑必须在气血的濡养下才能使神机活动正常，血行瘀滞，清窍受阻，元神失养，神明失用则出现反应迟钝、善忘等痴呆之证。活血填精补肾法是中医治疗VD的基本法则之一[9-11]。本研究所用中药方剂为经验方活血填精补肾汤，其中丹参、当归具有活血补血功效；川芎具有活血行气功效；红花具有活血化瘀通络功效；鹿角胶为血肉有情之物，具有填精补肾、生髓健脑功效；何首乌、熟地黄、山药、枸杞具有补益肝肾、滋阴养血、强筋壮骨功效；远志具有化痰、醒神、开窍功效；酸枣仁、益智仁具有安神、益智、宁心功效。以上诸药共用，通补结合，共奏活血化瘀、补肾填精通窍之功效，患者因髓海充足、脑窍得养、脉络通畅、窍开神醒而使病情好转。现代药理研究证实，丹参的主要成分丹参酮对VD大鼠的学习记忆能力具有一定的改善作用；丹参酮还能使VD大鼠定位航行试验的逃避潜伏期及空间探索试验的逃避潜伏期明显缩短，而其安全逃避频率明显提高[12]。川芎的主要成分阿魏酸能明显改善VD大鼠的学习记忆能力，川芎嗪还能明显改善大脑局部缺血小鼠的空间感知能力[13]。高压氧是现代经典的治疗VD的方法，可增加患者脑组织及血液氧含量，改善脑细胞能量代谢，明显改善脑缺血缺氧状态[14]，促进病灶内毛细血管再生，建立缺血部位的侧支循环，从而有效恢复脑神经元功能。动物实验表明，高压氧能够明显刺激VD大鼠海马区、梨状皮质神经再生，从而改善VD大鼠的学习记忆能力。

中枢胆碱能通路是构成学习记忆的主要通路，乙酰胆碱(acetylcholine，Ach)是其重要神经递质，乙酰胆碱转移酶(choline acetyl transferase，ChAT)和AChE分别是合成和分解Ach的关键酶，二者共同调节Ach的动态平衡[15]。多项研究证实，在脑血管损伤动物模型和VD患者脑内均存在胆碱能神经功能障碍[16]。某些中药或中药提取物可通过降低海马AChE活性、提高ChAT活性和Ach含量而发挥改善VD大鼠海马胆碱能神经的作用，从而改善VD大鼠的学习记忆能力[17-18]。

本研究采用高压氧联合活血填精补肾汤治疗VD，结果显示，治疗后治疗组患者MMSE评分、ADL评分高于对照组，认知能力改善效果和生活能力改善效果均优于对照组，提示高压氧联合活血填精补肾汤能有效改善VD患者的认知能力及生活能力。进一步对其作用机制进行探讨发现，治疗后治疗组患者AChE活性低于对照组，考虑高压氧联合活血填精补肾汤治疗VD的作用机制可能与其抑制AChE活性、改善胆碱能神经功能有关。

[1]陈雪梅.血管性认知功能损害的发病机制及早期诊断[J].山东医药，2014，54(5)：98-100.

[2]Korczyn AD， Vakhapova V， Grinberg LT.Vascular dementia[J].J Neurol Sci，2012，322(1/2)：2-10.

[3]于广娜.银杏叶提取物注射液联合多奈呱齐治疗血管性痴呆的疗效及作用机制[J].中国实验方剂学杂志，2014，20(20)：210-213.

[4]杜娟.膝晶，王高峰.中医学对老年性痴呆的病机理论探讨[J].中华中医药学刊，2013，31(1)：54-57.

[5]Román GC，Tatemichi TK，Erkinjuntti T，et al.Vascular dementia：diagnostic criteria for research studies.Report of the NINDS-AIREN International Workshop[J].Neurology，1993，43(2)：250-260.

[6]田金州，韩明向，涂晋文，等.血管性痴呆诊断、辨证及疗效评定标准(研究用)[J].中国老年学杂志，2002，22(5)：329-331.

[7]张作记.行为医学量表手册[M].北京：中华医学电子音像出版社，2005：177-179.

[8]王凡，李毅，肖雁，等.非痴呆性血管性认知功能障碍患者ChAT和CHE活性变化及其临床意义[J].重庆医学，2013，42(28)：3342-3343， 3346.

[9]唐学敏，张运克，周英武，等.补肾益气活血法治疗血管性痴呆病经验[J].中医杂志，2013，54(11)：968-969.

[10]郭强，朱玉霞，赵欢，等.补肾活血法与西医治疗血管性痴呆疗效比较的Meta分析[J].山东医药，2014，54(46)：35-38.

[11]于文涛，张一昕，王玮，等.补肾活血系列方对血管性痴呆小鼠脑海马病理组织学的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志，2011，9(12)：1485-1486.

[12]李林，陈姿亦，茹立强.丹参酮对血管性痴呆模型大鼠学习记忆障碍的改善作用[J].东南大学学报:医学版，2009，28(5)：388-391.

[13]罗云，赵海平，张婧，等.阿魏酸对血管性痴呆大鼠学习记忆障碍的改善作用及其机制研究[J].药学学报，2012，47(2)：256-260.

[14]Garcia AJ，Putnam RW，Dean JB.Hyperbaric hyperoxia and normobaric reoxygenation increase excitability and activate oxygen-induced potentiation in CA1 hippocampal neurons[J].J Appl Physiol(1985)，2010，109(3)：804-819.

[15]朱梅，兰希发.G-CSF对血管性痴呆大鼠海马Ach含量及CHAT活性的影响[J].疑难病杂志，2012，11(10)：772-774.

[16]Woolf NJ，Butcher LL.Cholinergic systems mediate action from movement to higher consciousness[J].Behav Brain Res，2011，221(2)：488-498.

[17]毛晓霞，苗光新，吴晓光，等.山楂叶总黄酮对血管性痴呆大鼠学习记忆及海马AChE，ChAT活性的影响[J].中国实验方剂学杂志，2014，20(17)：167-170.

[18]石依坤，廖应养，唐大轩，等.补肾还聪胶囊对血管性痴呆大鼠的影响[J].中药药理与临床，2014，30(4)：88-92.

(本文编辑：谢武英)

深圳市科技研发资金知识创新计划项目(JCYJ20130402094040544)；深圳市龙岗区科技计划扶持项目(PT2014075)

518172广东省深圳市龙岗区人民医院高压氧科(李惠，陈小丹)，中西医结合科(邹立华，曾庆祥)；深圳市坪山新区妇幼保健院中西医结合科(黄伟强)

邹立华，518172广东省深圳市龙岗区人民医院中西医结合科；E-mail：zjgzzlh@126.com

R 749.16

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.08.036

2015-06-12；

2015-08-16)

李惠，邹立华，曾庆祥，等.高压氧联合活血填精补肾汤治疗血管性痴呆的临床疗效及其对乙酰胆碱酯酶活性的影响研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23(8)：111-113.[www.syxnf.net]

Li H，Zou LH，Zeng QX，et al.Clinical effect of hyperbaric oxygen combined with huoxue-tianjing-bushen decoction on vascular dementia and its impact on acetylcholinesterase activity[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(8)：111-113.