金俊 张臻 崔亮 赵喆 谈世进

加倍剂量缬沙坦治疗老年高血压合并微量蛋白尿的临床疗效观察

金俊 张臻 崔亮 赵喆 谈世进

目的 探讨加倍剂量缬沙坦治疗老年高血压患者合并微量蛋白尿的疗效和安全性。 方法 选择老年高血压合并微量蛋白尿患者89例，单药治疗血压均未达标，随机分为对照组48例和治疗组41例，对照组给予缬沙坦80 mg／d＋氨氯地平5 mg／d，治疗组给予缬沙坦160 mg／d，疗程12周。观察治疗前后血压、24 h尿微量白蛋白（mAlb）、肝肾功能及电解质变化情况。 结果 随访12周，对照组血压控制达标率为83.33%，24 h mAlb从（115.20±12.32）mg／24 h下降至（53.79±9.35）mg／24 h（P＜0.02）；治疗组血压控制达标率为85.37%，24 h mAlb从（118.81±10.27）mg／24 h下降至（51.75±8.49）mg／24 h（P＜0.05）；2组间治疗后血压达标率、mAlb差异无统计学意义（P＞0.05）；且2组治疗前后尿素氮（BUN）、血肌酐、胱抑素、电解质差异无统计学意义（P＞0.05）。 结论对老年高血压合并微量蛋白尿患者，加倍剂量缬沙坦与缬沙坦联合氨氯地平均具有良好的降压达标率和降低尿微量蛋白作用，且无明显的不良反应。

微量白蛋白尿；高血压；缬沙坦；老年人

高血压是老年人常见的心血管疾病，是引起冠心病、脑卒中和肾功能损害的主要危险因素。我国年龄＞60岁的人群中，高血压患病率高达49%［1］，且随着年龄增加，高血压患病人数呈持续增加趋势。另一方面，慢性肾脏病（CKD）在老年人群中的发病率也逐年增高。CKD的早期表现为尿微量蛋白（mAlb）的升高，对于老年高血压合并CKD患者，有效降压无疑会为患者带来益处，但如何合理选用降压效果好、不良反应小、对肾功能具有保护作用的降压药物仍存在争议。

大量研究表明，血管紧张素受体拮抗剂（ARB）是具有心、肾保护作用的药物。王绍华等［2］对自发性高血压大鼠研究显示缬沙坦能显著减少尿蛋白。Life研究证明了氯沙坦具有独立于降压作用之外的肾脏保护作用［3⁃4］。顾珏等［5］的研究证实缬沙坦在有效降血压的同时，可显著降低尿中mAlb及血、尿β2微球蛋白。

以往的循证医学研究多针对普通人群，而老年人群由于自身特点，临床用药效果、剂量都与一般人群存在差异。因此，针对老年人群，ARB特别是大剂量用药的疗效、安全性均有待于进一步评价。本研究观察了老年患者中，加倍剂量缬沙坦治疗老年高血压合并微量蛋白尿患者的有效性和安全性，并与缬沙坦联合氨氯地平治疗进行对比，观察2种方法对患者的降压疗效、微量蛋白排泄、肾功能及其他脏器功能的影响，并评估其临床意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2012年12月至2014年2月在上海市第六人民医院老年科住院和门诊就诊的高血压患者89例，患者年龄60～84岁，对照组48例，平均（70.23±6.35）岁；治疗组41例，平均（69.78±6.72）岁。入选标准：（1）年龄≥60岁；（2）临床确诊为高血压同时合并CKD 2～3期，24 h尿mAlb排泄定量为78.67～205.12 mg／24 h；（3）所有患者均经单药治疗，血压控制未达标；（4）均签署知情同意书。排除标准：（1）血钾＞5.5 mmol／L，肌酐＞221 μmol／L；（2）双侧肾动脉狭窄；（3）确诊糖尿病；（4）严重心功能不全，急性脑血管并发症等；（5）发热、泌尿系感染等加重尿蛋白因素。

1.2 治疗方法 所用药物为缬沙坦（诺华制药有限公司，80 mg／粒），氨氯地平（辉瑞制药公司产品，5 mg／片）。所有入选患者给予2周导入期，导入期内，停服原降压药，改服缬沙坦80 mg／d。导入期结束，进入正式临床试验，89例入选患者随机分为对照组给予缬沙坦80 mg／d＋氨氯地平5 mg／d（n＝48）和治疗组给予缬沙坦160 mg／d（n＝41），研究周期为12周。观察周期内入选患者均不使用其他影响尿蛋白的药物，如：血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、利尿剂、β受体阻滞剂，同时停用所有中药制剂。

1.3 检测指标 所有患者在入选时及用药后12周分别测血压、24 h尿mAlb，肝、肾功能，电解质。治疗期间每2～4周随访1次，观察记录血压控制情况以及头晕、恶心及其他不良反应。如测量血压明显下降至≤90／60 mmHg，则予调整降压药，退出本试验。

1.4 评价标准 根据《中国高血压防治指南2010》血压达标标准：收缩压≤140 mmHg和舒张压≤90 mmHg。

1.5 检测方法 血压检测采用标准袖带台式水银血压计测量右上臂坐位血压，间隔2 min测量，连续3次，取平均值；取清晨空腹静脉血行肝肾功能、电解质等生化项目检测。

1.6 统计学方法 所有数据采用SPSS 15.0软件进行统计分析。计量资料采用均数±标准差（¯x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后血压控制情况 在随访12周时，治疗组中有3例退出，2组患者收缩压和舒张压均较基线值下降（P＜0.05）。对照组血压达标40例，达标率为83.33%；治疗组血压达标34例，达标率为85.37%，2组差异无统计学意义。见表1。

表1 2组治疗前后血压控制情况比较（¯x±s，mmHg）

2.2 治疗前后尿mAlb和肝肾功能、电解质的变化治疗12周后，对照组及治疗组尿mAlb较治疗前均显著降低（P＜0.05），2组间治疗后mAlb差异无统计学意义（P＞0.05），与治疗前比较，2组尿素氮（BUN）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、血肌酐（Scr）、胱抑素、肝功能、电解质差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 不良反应 整个试验过程中2种药物耐受性较好，治疗组有3例患者因恶心而中途退出；对照组中有2例出现踝部或胫前轻度浮肿，发生的反应均较轻微，患者未中断治疗。

3 讨论

目前高血压的治疗，尤其是高血压合并蛋白尿患者的治疗目标不仅要控制血压，还需能有效地预防和减轻肾脏损伤［6］。孙宁玲等［7］对我国5021例高血压患者进行蛋白尿的筛查，结果显示高血压患者mAlb的检出率为18.6%。mAlb的出现不仅反映了肾脏的病变，同时也反映全身血管内皮的损害，后者则是动脉粥样硬化病变发生发展的核心机制之一。mAlb的检测简便易行且敏感可靠，有助于及发现早期肾脏损害与心血管高危人群，因此应成为心血管高危患者风险评估时的一项重要指标［8⁃10］。

表2 2组治疗前、后尿微量蛋白和肝肾功能、电解质的变化（¯x±s）

Hou等［11］研究也发现：在伴有蛋白尿的非糖尿病慢性肾功能不全患者当中，将苯那普利或氯沙坦调整到抗蛋白尿最佳剂量可给患者肾脏预后带来进一步的益处。ROAD研究中的最佳剂量苯那普利为20 mg／d，而氯沙坦剂量为≥100 mg／d，证明了加倍剂量的ACEI／ARB对非糖尿病性蛋白尿及肾功能均有显著的疗效。

据研究，ARB的肾脏保护及降低蛋白尿作用是通过血液动力学效应及非血液动力学效应而发挥。首先，ARB能降低全身血压，扩张肾小球入、出球小动脉，改善肾小球内“三高”（高压、高灌注及高滤过），减少蛋白的漏出，能有效延缓肾损害进展。其次，ARB能改善肾小球滤过膜选择通透性，使尿蛋白（尤其中、大分子尿蛋白）排泄减少。此外，ARB可通过抑制足细胞凋亡、改善足突隔膜上的肾病蛋白表达，从而保护肾小球滤过屏障。也有研究显示，ARB可减少肾小球内细胞外基质（ECM）蓄积，减轻纤维组织增生，延缓肾小球硬化进展。

本研究中，我们选择了缬沙坦＋氨氯地平作为对照组，观察了加倍剂量缬沙坦治疗老年高血压合并微量蛋白尿患者的降压疗效和安全性。结果发现：加倍剂量缬沙坦患者血压达标率、减少尿微量蛋白尿的效果均与对照组相似，且对患者肝肾功能、电解质等也无明显影响。观察期间，治疗组有3名患者因出现恶心而退出，其余患者均完成了试验。这提示加倍剂量缬沙坦对于老年高血压且合并微量蛋白尿患者能有效地控制血压及降低尿mAlb的排泄，且较为安全。

缬沙坦目前主要作为老年抗高血压的一线类用药，临床上广泛使用，本研究选择的是一些单药降压效果不明显的老年高血压合并微量蛋白尿的患者，发现了加倍剂量的缬沙坦可获得较好的疗效。但在临床中，缬沙坦的使用剂量一定是以降低患者的目标血压而决定的，即“个体化”治疗，而非所有高血压合并微量蛋白尿均采用大剂量的ARB。

总之，本试验提示对于合并微量蛋白尿的老年高血压患者，加倍剂量缬沙坦是一个很好的选择，值得在临床推广。但在治疗过程中，需监测肝肾功能等的变化。然而本研究纳入的患者数量还不够多，随访时间不长，还需要多中心大样本临床研究并进行相对长时间随访来进一步证实。

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Clinical efficacy of double dose valsartan on hypertension complicated with microalbuminuria in elderly

JIN Jun，ZHANG Zhen，CUI Liang，ZHAO Zhe，TAN Shi⁃jin．
Department of Geriatrics，the Sixth People's Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200233，China

Objective To assess the therapeutic effect and safety of double dose valsartan on hypertension compli⁃cated with microalbuminuria in elderly patients. Methods Eighty⁃nine elderly hypertensive patients complicated with mi⁃croalbuminuria were randomly divided into control group（n＝48）and treatment group（n＝41），whose blood pressure were not up to standard by single drug.The control group was treated with valsartan 80 mg／d＋amlodipine 5 mg／d，and the treat⁃ment group was treated with valsartan 160 mg／d for 12 weeks.The blood pressure，24 h uric microalbuminuria，function of liver and kidney，electrolyte were observed before and after treatment. Results After follow⁃up of 12 weeks，in the control group，blood pressure control rate was 83.33%，and the level of 24 h uric microalbuminuria decreased from（115.20±12.32）mg／24 h to（53.79±9.35）mg／24 h（P＜0.05）；In the treatment group，blood pressure control rate was 85.37%，and the level of 24 h urinary protein decreased from（118.81±10.27）mg／24 h to（51.75±8.49）mg／24 h（P＜0.05）.There was no significant difference in blood pressure control rate and the level of uric microalbuminuria after treatment between the two groups（P＞0.05）.There were no significant differences in the levels of urea nitrogen，serum creatinine，cystatin，electrolytes before and after treatment between two groups. Conclusions Double dose of valsartan，as well as amlodipine combined with valsartan not only decreases blood pressure，but also significantly reduces the level of uric microalbuminuria on hypertension complicated with microalbuminuria in elderly patients，with no significant adverse re⁃actions.

microalbuminuria；hypertension；valsartan；aged

R 544.1

A

10.3969／j.issn.1003⁃9198.2015.04.011

2014⁃06⁃30）

200233上海市，上海交通大学附属第六人民医院老年科

谈世进，Email：tanshijinsh＠163.com