曹月洲

抑郁和痴呆的关系

曹月洲

曹月洲 副主任医师

抑郁是常见的疾病，约1／5的人在其一生有过抑郁发作的经历［1］。痴呆是老年人常见的疾病，年龄＞65岁的老年人，每增加5岁，痴呆发病危险增加1倍［2］，而＞90岁人群的痴呆发病率增加至50%［3］。大量研究提示抑郁和痴呆相关，其相关机制涉及多个方面。首先，痴呆患者常有抑郁症状；其次，抑郁可能是对早期认知缺陷的反应；再次，抑郁可损伤认知功能导致假性痴呆；最后，抑郁可能是痴呆的早期表现或者危险因素。随着快速老龄化社会的到来，深入理解抑郁和痴呆的关系就显得尤为重要。约20%阿尔茨海默病（AD）患者罹患抑郁症［4］，约50%血管性痴呆患者伴有抑郁［5］。虽然抑郁和痴呆分属不同的临床范畴，但是它们却有很多共同的特征，如注意力和工作记忆损害、睡眠模式改变、社交和工作能力减退［4⁃5］。抑郁和痴呆的内在关系是复杂的，当两者共存时常难以鉴别。本文回顾了早年和晚年抑郁与痴呆发生风险之间的关系，重点从疾病机制的角度阐述抑郁和痴呆的相关性。

1 抑郁和痴呆的风险

既往的多数研究集中于晚年（≥60岁患者）抑郁或者抑郁症状和痴呆的关系，而关于早年（＜60岁患者）抑郁和痴呆的关系研究较少。目前，多数研究证据认为晚年抑郁和痴呆风险相关。现在年轻人和中年人抑郁发病率高，而痴呆要经过很长的临床潜伏期，因此研究早年抑郁有助于在痴呆前期确定抑郁和痴呆的风险关系。近期在美国人群中开展的研究表明，早年抑郁或者早发抑郁症和痴呆发生的风险显著相关。

2 抑郁和痴呆相关的机制

抑郁的疾病过程和痴呆的特异性神经病理表现具有相似的机制，这些机制包括：（1）血管性疾病；（2）糖皮质激素的变化和海马萎缩；（3）β淀粉样蛋白沉积增多；（4）炎症改变；（5）神经生长因子缺乏。

2.1 血管性疾病 血管性疾病具有很强的依据来证明抑郁和痴呆相关。这一结论主要来自于“血管性抑郁”假说［6］。该假说认为脑血管病容易诱发、加重某些老年抑郁症状或使症状持续，难以缓解。血管性损伤以及脑结构性变化可以导致晚年抑郁的发生［7⁃8］。但是，血管病或者血管损害是否导致抑郁或者由抑郁引起仍不明确，因为无论脑血管病还是抑郁，均可以增加彼此的发生风险。抑郁可以通过多种可能机制增加脑血管病风险，如不良行为方式（抽烟、少动），下丘脑⁃垂体⁃肾上腺轴失调，代谢综合征引起的皮质醇增高，内皮功能损伤和高血压，促炎症因子［9］。尤其值得一提的是，抑郁可增加新发心肌梗死和卒中的风险［10］。此外，有强烈证据表明脑血管病可以促进抑郁的发生。心肌梗死后和卒中后，抑郁发生风险显著增加［8］。核磁共振显像研究表明，老年人缺血性脑损伤和抑郁或者抑郁症状的相关性尤其强烈［11］。纵向研究表明大范围皮层、白质损伤和严重的皮层下白质退变显著增加抑郁症状的产生，这些白质改变先于晚年抑郁并且可以预测晚年抑郁的发生［12］。

脑血管疾病可以导致痴呆的临床表现，进一步支持了“血管⁃抑郁⁃痴呆理论”［13］。脑额叶纹状体的缺血性损伤可以导致显著的认知能力缺陷［14］。脑额叶纹状体的缺血性损伤可以解释晚年抑郁中常见的执行功能受损、精神行为迟滞以及对治疗抵抗现象［9，14］。由此可见，缺血性脑损伤是抑郁和相关认知损害的常见病因。

2.2 皮质醇⁃海马通路 抑郁和痴呆相关的另一个机制是皮质醇水平增加导致海马萎缩。在这条通路中，抑郁和抑郁症状激活下丘脑⁃垂体⁃肾上腺轴并增加糖皮质激素的产生，从而损伤海马并引起糖皮质激素受体的下调。这一反应的净效应就是下丘脑⁃垂体⁃肾上腺轴负反馈受损以及肾上腺糖皮质激素慢性升高（糖皮质激素瀑布）［15］，最终引起海马萎缩、认知缺陷、糖皮质激素异常的恶性循环［9］。

据报道，抑郁和痴呆患者体内糖皮质激素代谢受损（如皮质醇生物利用度增加）［16］。海马萎缩是AD患者脑部的早期表现之一，而研究也发现抑郁患者的海马体积缩小［17］。研究者基于动物应激模型的研究提出了皮质醇⁃海马理论。动物实验发现高应激状态或者外源性糖皮质激素可以损伤海马神经元和记忆能力，而且应激状态和糖皮质激素过量导致的海马损伤是一个长期进展的过程［15］。

研究发现海马体积损失可以增加认知能力下降的风险［18］，甚至导致成人抑郁患者进展为痴呆［19］。在复发性抑郁症和长期抑郁症患者中，均发现海马体积缩小［20⁃21］，进一步支持皮质醇⁃海马机制。然而，即使证实了抑郁和海马萎缩之间的直接相关性，也有其他证据表明抑郁和海马萎缩的联系是由皮质醇水平增加介导的［16］。此外，其他研究也表明，在抑郁症和其他精神疾病患者中，海马萎缩还与炎症变化和神经生长因子缺乏有关［22⁃23］。

2.3 淀粉样斑块形成 像海马萎缩一样，大脑中淀粉样蛋白斑块也是诊断AD特征表现之一。淀粉样蛋白和tau蛋白聚集分别是AD脑内神经炎症斑块和神经元纤维缠结的主要成分［23］。有趣的是，研究发现伴有抑郁症的AD患者海马结构内神经炎症斑块和神经元纤维缠结的数量比不伴有抑郁的AD患者明显增多［24］。因此，淀粉样斑块形成可能是抑郁症与AD关联的一个机制。

抑郁和淀粉样蛋白有关这一假说来源于抑郁和糖皮质激素相关的应激反应使β淀粉样蛋白增加的现象［4，16］。这一假说最初来源于AD动物模型。给予实验动物应激水平的糖皮质激素可以增加淀粉样前体蛋白和β淀粉样前体蛋白裂解酶的稳态浓度，从而促进β淀粉样蛋白形成［25］。此外，抑郁还可以通过干扰AD疾病早期的淀粉样病变过程而影响β淀粉样蛋白的聚集。

近期研究表明，抑郁症患者的血浆β淀粉样蛋白浓度与其认知损害有关。一种淀粉样蛋白相关的抑郁症（抑郁伴有Aβ40：Aβ42比率增高）被认为与记忆损害、视觉空间的能力损害和执行功能损害有关［26］。

2.4 炎症改变 研究表明，慢性炎症在抑郁和痴呆的病理生理学机制中起关键作用［21］。抑郁增加细胞因子水平，导致抗炎症反应和免疫抑制调节减弱，以及中枢神经系统内促炎反应增加，最终引起认知缺陷和痴呆［27］。此外，促炎细胞因子可以干扰5⁃羟色胺代谢，并且降低突触可塑性和海马神经再生［4，21］。

炎症过程与抑郁症的多种神经退行变机制和促炎症细胞因子的关系是错综复杂的。体外和体内研究表明，β⁃淀粉样蛋白可以激活小胶质细胞，使之释放促炎症细胞因子［28］，并且已经发现轻度认知障碍患者存在小胶质神经细胞活化［29］。因此，慢性炎症可以解释为何抑郁病史能促进痴呆的发展。不过，近期小胶质细胞和炎症在痴呆和抑郁中的作用受到了一些质疑，未来仍然需要更多的研究来阐明并确认炎症和抑郁、痴呆的关系。

2.5 神经生长因子 抑郁和痴呆相关的另一个联系是神经营养因子（如脑源性神经营养因子）的浓度和活性降低［4］。神经营养因子是生长因子的一部分，它们对维持神经元健康以及调节突触可塑性是必需的［30］。应激诱导抑郁动物模型研究、抑郁患者和AD患者中均能发现BDNF信号受损［4］。研究还表明，抑郁和AD患者海马内BDNF的mRNA水平下降［16］。基于这些发现和脑源性神经营养因子在调节海马神经可塑性中的关键作用，BDNF被认为对海马体的完整性和认知的维护十分重要。其他重要的神经营养因子还包括转化生长因子β1（TGF⁃β1）、胰岛素样生长因子1（IGF⁃1）和血管内皮来源生长因子（VEGF）［30］。

2.6 单胺 促炎细胞因子可以干扰5⁃羟色胺代谢，并降低突触可塑性和海马神经再生。研究还发现抑郁和AD共病时蓝斑部位去甲肾上腺素能神经元丢失增加［4］，提示去甲肾上腺素能系统也是抑郁和痴呆相关的可能机制之一。

3 治疗研究进展和启示

虽然，尚未明确抑郁症是否是痴呆的一种前驱表现或是痴呆的危险因素，但是目前研究提示抑郁和痴呆的风险之间有很强的相关性。伴有抑郁的轻度认知功能障碍患者发展为痴呆的风险是单纯轻度认知功能障碍患者的2倍多［31］。如果患者（尤其老年患者）存在抑郁或者抑郁症状，那么就有必要对其进行认知障碍筛查。研究还提示，应密切监测年轻时患有抑郁症的老年人再发抑郁症或出现认知能力下降。研究发现，采用药物、行为干预等手段治疗老年抑郁症患者可以改善其认知和记忆能力［32］，并可减轻痴呆相关的病理生理改变［19，33］。给予有认知障碍的老年抑郁症患者抗抑郁药物和胆碱酯酶抑制剂治疗后，患者记忆能力明显改善［34］。联合抗抑郁药物与行为干预（如运动、减少心血管风险）可以防止认知能力下降。联合抗抑郁药物、胆碱酯酶抑制剂、维生素、调节饮食、改变不良生活方式和锻炼，可以改善认知能力下降并提高记忆力和大脑额叶功能［35］。

4 结论

本文重点回顾了抑郁症和痴呆风险的有关研究，关注抑郁对防治痴呆具有重要意义。早年抑郁是痴呆的一个重要危险因素，但抑郁是否是老年痴呆真正的危险因素，或者是否存在能引起抑郁和痴呆的第3个因素仍然未知。此外，晚年抑郁和痴呆相关的本质关系依然不明。总之，现代社会人口正在迅速老化，预计到2050年痴呆的风险是目前4倍［2⁃3］。因此干预可改变的危险因素如抑郁症，并研究其对降低老年痴呆症风险的影响势在必行。抑郁和痴呆相关的机制是多因素的，且这些因素之间可能并不相互排斥，采用联合治疗方案可能是最有前景的方法。

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10.3969／j.issn.1003⁃9198.2015.04.005

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