李博伦，陈小岚

结直肠癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，近来发病率呈逐渐上升趋势，在恶性肿瘤发病和死亡构成中分别占10．56%和7．80%，居第3位和第5位。结直肠腺瘤泛指直肠黏膜表面向肠腔突出的隆起性病变，与结直肠癌的发生密切相关，至少80%结直肠癌由此演变而来，是公认的结直肠癌癌前病变，因此积极诊治结直肠腺瘤是控制和减少结直肠癌的重要途径［1］。本文就结直肠腺瘤的分型、发生的相关危险因素、肠道分布情况、癌变机制及其筛查随访方面的进展作一综述。

1 结直肠腺瘤的分型

根据腺瘤中绒毛状成分所占比例及镜下病理形态而将腺瘤分为4种类型［2］:管状腺瘤、混合性腺瘤、绒毛状腺瘤(绒毛状成分分别占＜20%、20% ～80%、＞80%)及锯齿状腺瘤。其中以管状腺瘤居多，约占80%，其次为混合性腺瘤、绒毛状腺瘤及锯齿状腺瘤。4种腺瘤癌变率相差较大，绒毛状成分比例越高，癌变可能性越大，其癌变率分别为0.61%、5．02%、14．96%、5．00%。目前有研究将直径＞1 cm、腺瘤中绒毛状结构超过25%或伴有高级别上皮内瘤变的腺瘤共同定义为具有危险性的进展期结直肠腺瘤或高危腺瘤。

2 结直肠腺瘤的发病相关因素

2.1 种族 在应用欧美指南时，应该注意到中国人和欧美人的种族差异。Kumbhari等［3］在对白种人及中国人调查对比后发现，二者总的结直肠腺瘤发生率相似(白种人34．30%，中国人35．30%)，但白种人(11．30%)的进展性高危腺瘤较中国人(4.60%)更为普遍，并且白种人的锯齿状腺瘤发生率更高(白种人7%，中国人2%)。二者所发生的部位及症状也不相同，中国患者的直肠及乙状结肠发生率明显高于白种人，并更易出现便血。另外，Friedenberg等［4］在对1230例结直肠腺瘤患者调查后报道，美国白种人和黑种人的发病率相似。

2.2 年龄、性别 总体上结直肠腺瘤的发生率呈随年龄增长而增加的趋势，多项研究显示，年龄＞55岁患结直肠腺瘤的比例明显增高，＞60岁是结直肠腺瘤发生的一个独立危险因素，欧美指南推荐50岁开始常规行肠镜筛查肿瘤。另有研究发现，在50～80岁每增长5岁，发生结直肠腺瘤的危险性即增加32%［5］。男性患病比例明显高于女性，并且两者发病年龄的趋势也不同，有研究发现，男性结直肠腺瘤及结直肠癌的检出率随年龄增长而增加，呈缓升直线状，而女性的检出率是在40岁年龄组陡然增加，50岁达到高峰，而在＞60岁组明显低于男性，其机制不明，可能与女性绝经前雌激素分泌改变有关［6］。上述结论提示对于女性应从40岁开始筛查肿瘤，以提高结直肠腺瘤及结直肠癌的检出率。

2.3 生活、饮食习惯 吸烟、饮酒及低叶酸饮食是结直肠腺瘤的三大危险因素。这3个因素可以通过氧化损伤造成DNA的错误编码［7］，从而增加结直肠腺瘤的发生可能。另外，一些饮食习惯可以起到预防作用，Jung等［8］提出富含胡萝卜素饮食可降低结直肠腺瘤及结直肠癌的风险。另一研究纳入了20项关于膳食纤维摄入和结直肠腺瘤关系的文献，包含16项病例对照研究和4项队列研究的10 948个研究对象，研究结果表明，与低膳食纤维摄入组相比，高膳食纤维摄入可以使结直肠腺瘤发病风险降低28%，每天每增加10 g膳食纤维摄入可使结直肠腺瘤发病风险降低9%。16项病例对照研究数据的亚组分析结果显示，高膳食纤维摄入可以减少34%的结直肠腺瘤发病风险，但是这种效应在4项队列研究中并不显著，只可以降低8%的发病风险。对膳食纤维进行细化分析发现，水果和谷类中的纤维可以显著降低结直肠腺瘤的风险，而蔬菜纤维的作用并不明显［9］。

2.4 基因遗传 结直肠腺瘤是多基因遗传性疾病，目前发生机制尚不明确。英国牛津大学一项研究指出，多个单核苷酸多态性(SNPs)与结直肠腺瘤发病的敏感因素相关，并发现其敏感性与rs10936599、rs6983267、 rs10795668、 rs3802842、 rs4444235、rs1957636、rs4939827及 rs961253的过表达呈正相关［10］。

2.5 合并糖尿病 大量国内外文献报道，糖尿病一直是多种疾病发生的危险因素，结直肠腺瘤也不例外。Elwing等［11］研究指出，2型糖尿病患者与血糖正常者发生结直肠腺瘤的概率为37%和24%(P=0．009)，二者发生进展期腺瘤风险为14%和6%(P=0．009)，而2型糖尿病合并肥胖患者的风险增加更为明显，为42%，进展期腺瘤患病率为19%。Lee等［12］对448例糖尿病患者研究后得出同样的结论，并提出服用二甲双胍可降低糖尿病患者合并结直肠腺瘤发生率。

3 结直肠腺瘤在结直肠的分布

一般来说，自肛缘向上15 cm为界，将大肠癌划分为结肠癌和直肠癌，以结肠脾曲为界，可将结肠癌分为近端结肠癌和远端结肠癌，三者的生物学特征不完全相同，其发病率与预后也有差异［13-14］。通常腺瘤性息肉多发生于左半结肠，而随着年龄的增长，腺瘤的检出率逐渐增加，尤其是回盲部和升结肠的腺瘤检出率较低年龄组有所增多。据文献报道，管状腺瘤在近端结肠的发生率为68．6%，远端结肠为67．1%，直肠为56．6%;绒毛状腺瘤在3个部位的发生率为 1．4%、3．0%、7．4%;混合型腺瘤为28.6%、30．0%、34．4%;锯齿状腺瘤为 1．4%、0、1.6%［15］。上述数据显示，与管状腺瘤相比，绒毛状腺瘤更倾向于向远端结肠、直肠迁移，这与结直肠癌的发病部位相似(远端结肠及直肠发生率为88.6%)，这也同样符合绒毛状腺瘤高异型性的特点，所以在行肠镜检查时，对于结肠远端及其以下的肿物应更加重视。另外不同直径大小的腺瘤性息肉在各结直肠段的分布无明显差异，但随着腺瘤性息肉直径的增大，管状腺瘤的检出率明显下降，而绒毛－管状腺瘤的检出率明显升高;随着腺瘤直径的增大，腺上皮轻度异型增生的比例明显下降，而中重度异型增生的比例明显增加，腺瘤的癌变发生率明显增加;同时绒毛－管状腺瘤的腺上皮异型增生程度较管状腺瘤严重，且癌变率明显升高［16］。

4 结直肠腺瘤的癌变机制

Muto等［17］提出的“腺瘤－癌”演变顺序的观点目前已得到病理学、分子遗传学及细胞生物学研究的广泛认同，即结直肠腺瘤被认为是癌前病变。研究认为至少80%的结直肠癌由结直肠腺瘤演变而来，从形态学上可见到异型增生、腺瘤及癌变3个阶段，历时10～15年，期间涉及许多癌基因的激活、错配修复基因的突变以及抑癌基因的失活和缺如等机制，其中包括结肠腺瘤性息肉病基因、结肠癌突变基因、K-ras、P53 基因等的突变或表达异常［18］，即染色体不稳定性(chromosome instability，CIN)。在CIN途径中，结肠腺瘤性息肉病基因突变常为早期事件，导致正常黏膜向传统腺瘤转化，随后K-ras及P53基因的突变导致腺瘤进一步发展为结直肠癌。其中CpG岛甲基化(CpG island hypermethylation，CIMP)目前被认为是锯齿状通路的主要发生机制，约15%的散发性结直肠癌由此途径进展而来［19］。鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1基因突变是锯齿状通路的早期事件，此基因的突变率在锯齿状癌变途径中为62%～83%，多见于无蒂锯齿状腺瘤(sessile serrated adenoma，SSA)和散发高度微卫星不稳定(rosatellite instability，MSI)结肠癌，二者均与 DNA甲基化相关，而非传统的CIN途径［20-22］。而同源修复基因家族成员BRCA1与BRCA2基因均为抑癌基因，二者表达呈正相关，它们在DNA损伤修复、细胞周期调节、基因转录激活、染色质稳定等方面发挥着重要作用，共同参与结直肠癌的发生、发展［23］。

结肠癌与直肠癌发病机制不完全相同，结肠癌受遗传因素的影响远远大于直肠癌，直肠癌CIN的发生率高、K-ras等各种基因的突变频率明显高、核β-连环蛋白表达明显多、P53基因表达高、APC基因限制性方式较常见，90%的直肠癌存在环氧化酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)基因过表达，APC-连环蛋白通道是直肠癌的主要发病机制。因此，结肠癌和直肠癌是两种不同的疾病。另外近端和远端结肠癌的发病机制也不完全相同。远端结肠癌主要与CIN有关。据报道，几乎所有远端结肠家族性腺瘤样息肉病(familialadenomatous polyposis，FAP)最终将转变为结肠癌。远端结肠癌染色体5q、17p和18q等位基因缺失的发生频率是近端结肠癌的2倍，而近端结肠癌MSI的发生频率是远端结肠癌的10倍。结、直肠癌两个大的家族病——FAP和遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)，就是因为发生机制不同，好发部位也不同，其中FAP与CIN有关，好发于远端结肠;而HNPCC与MSI有关，多发于近端结肠。最近有研究表明，细胞miRNA表达下调也与结直肠癌的发生和进展有关［24］，其中miRNA101表达是结直肠癌独立的预后因素［25］。另有研究证明，PIK3CA基因扩增多见于左侧管状腺瘤，而少见于SSA［26］。

5 结直肠腺瘤的筛查及随访

5.1 纤维全结肠镜检查

5.1.1 普通人群的筛查:美国胃肠病学会(ACG)提出，结肠镜检查是首选的结直肠癌预防性检查策略，并建议从50岁开始，每10年1次［27］，美国预防服务协作组(USPSTF)规定，＞85岁人群由于肠镜检查风险大于益处，应停止筛查，同时指出，免疫化学便潜血试验(FIT)可替代愈创木脂便潜血试验，如发现FIT阳性，推荐提前行结肠镜检查。如一级亲属中有＜60岁患结直肠癌或进展期腺瘤的患者，建议自40岁开始每5年行1次结肠镜检查。进行纤维结肠镜的检查可以尽早发现结直肠腺瘤，进而对减少结直肠癌的发生具有重要意义［28-29］。

5.1.2 息肉切除术后复查:欧洲胃肠道内窥镜学会(ESGE)的指南中提出:建议≥5个腺瘤或≥3个腺瘤且其中1个直径≥10 mm的患者1年后进行结肠镜检查。不同类型及大小的腺瘤具有相应的检查要求:将＜10 mm的无蒂锯齿状息肉而无结构异常者视为低危患者，锯齿状息肉≥10 mm或存在结构异常者视为高危。对于低危患者(1或2个管状腺瘤，＜10 mm)推荐息肉切除术后10年行内镜监测;对于高危患者(腺瘤≥10 mm;≥3个腺瘤，且其中1个大小≥10 mm;呈绒毛样组织或高度异型增生)，建议每隔3年进行结肠镜监测，或第1次结肠镜随访未发现高危腺瘤者可间隔5年。

5.2 其他筛查方法 目前全结肠镜是公认的筛查和治疗方法，但由于各种原因不能行结肠镜检查时，以下两种检查方法可辅助筛查。

5.2.1 大便隐血试验:Muinuddin等［30］在对5556名志愿者进行大便潜血试验及肠镜检查并跟踪调查后发现，大便隐血试验及结肠镜检查的阳性率具有相关性，并提出两年一次大便隐血试验有助于筛查结直肠腺瘤及结直肠癌，最近研究的下一代粪便基因检测法能够更精确发现结直肠癌和腺瘤［31］。

5.2.2 乙状结肠镜检查:Imperiale等［32］在对10 124名＞50岁的志愿者行全结肠镜检查后发现，结直肠腺瘤及结直肠癌的发生率明显随年龄增长而增加，而男性增加的更为显著。＜70岁的女性结直肠腺瘤的发生率在1．1%(男性2．2%)，而女性非远端结肠腺瘤发生率仅0．86%(男性1．54%)，提示＜70岁的女性非远端结肠腺瘤及癌的危险性很低，行乙状结肠镜检查足以筛查，而不需做全结肠镜检查。

总之，随着结直肠癌在我国发病率的逐年增加以及结肠镜检查的普遍开展，结直肠腺瘤逐渐引起人们的重视，其主要危害是可以转化为病死率高的结直肠癌。预防结直肠腺瘤的重点在于结肠镜检查，可疑癌变的腺瘤切除时应有足够的切除范围，以保证切缘阴性，对于普通人群的定期筛查和患病人群的定期随访应作为预防的重点。

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