黄欣欣，罗 艳，裴 丽，李 翔

阿卡波糖不良反应及处置措施研究进展

黄欣欣，罗 艳，裴 丽，李 翔*

检索国内外有关阿卡波糖的不良反应及处置措施的报道，对患者不良反应的临床表现、预后和转归进行总结分析。阿卡波糖可造成患者多个系统的不良反应，其中以胃肠道方面最为常见。临床治疗中应重视阿卡波糖不良反应的危害性，掌握其出现不良反应后的处置措施，确保患者的用药安全。

阿卡波糖；不良反应；处置措施

0 引言

糖尿病(Diabetes)是一种以胰岛素分泌缺陷和(或)胰岛素作用不足所致的以高血糖为特征的代谢紊乱综合征[1]。IDF发布的数据显示，全球糖尿病的患病率为6.6%，2011年患病人数达3.66亿，较2010年的2.85亿增加近30%；每年有460万人死于糖尿病，用于糖尿病的医疗费用高达4 650亿美元[2]。糖尿病患者中以2型糖尿病居多，达90%以上。2型糖尿病是以血糖升高为主要特征的代谢综合征[3]，由于其会引起诸多并发症，给人们的健康带来极大威胁。

阿卡波糖是α-糖苷酶抑制类口服降血糖药的代表药物之一，在肠道内竞争性抑制葡萄糖苷酶，具有降低饭后高血糖和血浆胰岛素浓度的作用，可配合饮食有效控制2型糖尿病。随着其在糖尿病治疗领域的广泛使用，其不良反应屡有报道，然而关于阿卡波糖不良反应发生后的处置措施的研究较少。本文收集近年来有关阿卡波糖不良反应的文献报道，就其不良反应的类型及处置措施作一综述，以期能为临床医师提供参考，为临床合理用药提供帮助。

1 胃肠功能紊乱

胃肠功能紊乱是阿卡波糖的主要不良反应，临床表现为胃肠胀气、肠鸣音、顽固便秘、排气增多，偶见腹泻、腹胀，极少见腹痛，极个别患者可出现轻度肠梗阻或肠梗阻[4-5]。这是由于阿卡波糖在小肠内分解及吸收缓慢，停留时间延长，经肠道细菌的酵解而产气增多的原因。

Koyasu等[6]在一项为期1年的随机、平行、前瞻性、开放组的研究中，探讨阿卡波糖对新诊断为糖耐量受损(IGT)或轻度2型糖尿病(T2DM)患者颈动脉内膜中层厚度的影响。IGT的选取标准：口服葡萄糖75 g的葡萄糖耐量试验(OGTT)2 h后，血糖浓度为7.8～11.1 mol/L的患者；轻度2型糖尿病选取标准：空腹血糖浓度<7.0 mol/L，OGTT 2 h后血糖浓度>11.1 mol/L，糖化血红蛋白HbA1c<6.5%的患者。90名日本患者在接受冠状动脉造影后，当天随机分为2组，一组接受阿卡波糖150 mg qd，另一组无处理。结果阿卡波糖组有2例患者因药物引起的腹泻而终止治疗。

Aoki等[7]对阿卡波糖和米格列醇对健康人胃肠道不良影响的比较进行交叉研究，22例健康男性随机分为2组，连续3 d每顿饭分别给予米格列醇75 mg，阿卡波糖100 mg，停药4 d后切换给予阿卡波糖100 mg，米格列醇75 mg。记录患者第1天和第3天便血、腹鸣、腹胀、胀气、腹痛的状态。结果阿卡波糖组患者的粪便坚硬，且胀气、腹胀程度均高于米格列醇组。

服药过程中若腹胀较严重，可先减量，以后再逐渐增加剂量。空腹服药过量，一般不会出现胃肠道反应；若服药过量，同时又进食含碳水化合物的食物或饮料，可导致严重的胃肠胀气和腹泻。若服药过量，在随后的4～6 h内应避免饮用或进食含碳水化合物的食物。患者发生胃肠方面的不良反应大多可以耐受，若情况严重立即停药。

2 对肝脏的影响

极个别患者服用阿卡波糖后出现肝炎合并肝损害。Hsiao等[8]报道，1例患有2型糖尿病10年的57岁女性患者，服用阿卡波糖治疗，因出现胃肠道不适症状而减少阿卡波糖的剂量，1周后，不良反应症状基本消失。但调整剂量后第2周的实验室检查结果显示，丙氨酸氨基转移酶(ALT)为640 U/L(参考值为55)，门冬氨酸氨基转移酶(AST)和γ-谷胺酰转肽酶(GGT)值均升高；腹部超声提示胆汁淤积及肝实质改变。继续用药几个月以后，AST、ALT值有所下降，但仍高于正常值。停药后，上述肝功能指标逐渐恢复正常。

Segal等[9]对长期服用阿卡波糖治疗2型糖尿病的139例患者进行了安全性和疗效的评估分析。在这项双盲、单中心组比较的研究中，患者被随机分为2组，分别接受阿卡波糖和安慰剂。结果与对照组相比，阿卡波糖显著改善空腹和餐后1 h的血糖水平(P=0.039和0.009)，糖化血红蛋白只是短暂意义上的下跌(P=0.057)。但阿卡波糖组有2例患者出现肝酶水平升高。

因此，应用阿卡波糖期间应定期检查患者的肝功能，前6～12个月注意氨基转移酶的变化。若出现急性药物性肝损伤，轻者在停药后或对症处理后可很快好转，严重者则需住院治疗。对于有明显临床表现和/或出现中毒症状的患者，宜严密监护病情的发展并可采取以下措施：停用和防止再使用引起肝损伤的药物，并应尽可能避免使用与致病药物在生化结构和药物作用属于同一类的药物；加强支持疗法以维持患者内环境稳定，维护重要器官功能，促进肝细胞再生；应用特殊解毒剂和防治肝损伤药物，如还原型谷胱甘肽、甘草酸铵、必需磷脂等[10]。

3 皮肤反应

少数患者可能出现如皮肤瘙痒、红斑、皮疹、荨麻疹等皮肤过敏反应。

Guigne等[11]报道了1例43岁2型糖尿病患者，因发热全身皮肤出现红斑脓疱入院，该症状在患者服用阿卡波糖48 h后出现。皮肤活检显示：皮肤陈旧性损伤，真皮层可见淋巴细胞和中性粒细胞浸润。阿卡波糖停药1周后，皮肤损伤症状缓解。

计成等[12]报道了1例47岁男性患者，既往身体健康，无药物、食物过敏史，无肝炎、结核等传染病史。患者因诊断为2型糖尿病住院，在给予阿卡波糖治疗3 h后，出现口麻，口周皮肤瘙痒，上下口唇肿胀，黏膜充血等症状。立即停药并予以抗过敏治疗，停用阿卡波糖片后未再出现上述症状，因此，服用阿卡波糖可能导致患者出现过敏反应。

在罗晶[13]的报道中，1例76岁女性2型糖尿病患者为更好地控制餐后血糖就诊，门诊给予三餐中嚼服小剂量阿卡波糖25 mg。服用后第1天，患者四肢皮肤开始出现红色皮疹，伴瘙痒，2 d后全身出现红色斑丘疹。立即停服阿卡波糖，口服氯雷他定10 mg qd，1周后皮疹消退。可充分认定服用阿卡波糖可导致患者出现过敏反应。

此外，梅春丽等[14]报道，1例70岁有糖尿病史10年的女性患者，在采取诺和锐30(早餐前12 U、晚餐前10 U qd注射)加用阿卡波糖片50 mg tid降糖过程中，患者服药1 d后，自诉全身皮肤瘙痒、恶心、腹部疼痛。全身出现以斑丘疹为主的大小不一的皮疹。考虑与口服阿卡波糖有关，停药后给予抗过敏对症处理，症状缓解，为排除患者对其他药物有过敏反应，半个月后继续口服阿卡波糖片，患者又出现皮肤瘙痒伴皮疹，进一步确诊为阿卡波糖片引起的过敏反应。

出现上述反应立即停药，给予止吐、抑酸、口服泼尼松龙或氯雷他定等抗过敏药物进行治疗。

4 低血糖

在Yang等[15]的一项前瞻性、随机、开放性研究中，将60岁及以上的老年2型糖尿病患者随机分为3组，开放性研究16周。其中第1组患者饭前服用阿卡波糖50 mg 1次/d，第2组饭前服用阿卡波糖50 mg 3次/d，两组都在服用药物前30 min随机注射精蛋白锌精蛋白生物合成人胰岛素2次/d，而第3组每天3次饭前接受阿卡波糖50 mg后立即注射低精蛋白锌精蛋白生物合成人胰岛素3次/d。结果三组均有低血糖发生。

阿卡波糖具有抗高血糖的作用，其本身不会引起低血糖，但如果与磺酰脲类药物、二甲双胍或胰岛素一起使用时，患者血糖会下降至低血糖的水平，故需减少磺酰脲类药物、二甲双胍或胰岛素的剂量。若发生急性的低血糖，应使用葡萄糖纠正低血糖反应，进食或口服糖水效果较差。因阿卡波糖为α-糖苷酶抑制剂，竞争性抑制麦芽糖酶、异麦芽糖酶及蔗糖酶，故患者若出现低血糖症状，不应给予蔗糖，而应给予葡萄糖进行处理。

5 心律失常

心律失常是近年来发现的阿卡波糖引发的一个罕见的不良反应。

计成等[16]报道了1例既往无心律失常、冠心病、心力衰竭等病史的70岁女性患者，有高血压史20年，糖尿病史28年。患者因食欲下降、消瘦、体重减轻并伴有全身疼痛入院，入院经胰岛素治疗后餐后血糖仍然偏高，讨论后加用阿卡波糖。第1次服药后患者自述心慌、胸闷、气短。血糖10.0 mmol/L，BP 140/80 mmHg，心电图：窦性心律，HR 70次/min，室性早搏，未给予特殊处理，停药后自行消失。

同时，对于严重酮体症、糖尿病昏迷、严重感染、手术前后或严重创伤的患者应禁止使用该药物。对于正在服用其他糖尿病药物、有腹部手术史或肠梗阻史、伴有消化和吸收障碍的慢性肠道疾病、勒姆里尔德综合征、重度疝、大肠狭窄和溃疡、老年人、孕妇、产妇和哺乳期妇女以及严重肝、肾功能障碍的患者，应视情况而定，谨慎用药。

综上所述，在应用阿卡波糖治疗的第1年应每3个月监测1次餐后血糖、糖化血红蛋白、血清氨基转移酶，之后定期监测。临床医护人员应熟知阿卡波糖的不良反应及处置措施，当不良反应发生时及时采取相应措施，降低用药风险。

[1] 刘永贵,田红,解学星,等.治疗2型糖尿病的非胰岛素类药物的研究进展[J].现代药物与临床,2013,28(2):108-113.

[2] 莫一菲,周健,贾伟平.国际糖尿病联盟2011-2021年全球糖尿病计划解读[J].中国医学前沿杂志(电子版),2012,4(9):20-23.

[3] 张贤良,岳仁宋,陈源,等.亚莫利联合拜糖苹治疗Ⅱ型糖尿病疗效及安全性观察[J].西部医学,2011,23(11):2221-2222.

[4] Kumar RV,Sinha VR.Newer insights into the drug delivery approaches of alpha-glucosidase inhibitors[J].Expert Opin Drug Deliv,2012,9(4):403-416.

[5] Godbout A,Chiasson JL.Who should benefit from the use of alpha-glucosidase inhibitors[J].Curr Diab Rep,2007,7(5):333-339.

[6] Koyasu M,Ishii H,Watarai M,et al.Impact of acarbose on carotid intima-media thickness in patients with newly diagnosed impaired glucose tolerance or mild type 2 diabetes mellitus:A one-year,prospective,randomized,open-label,parallel-group study in Japanese adults with established coronary artery disease[J].Clin Ther,2010,32(9):1610-1617.

[7] Aoki K,Muraoka T,Ito Y,et al.Comparison of adverse gastrointestinal effects of acarbose and miglitol in healthy men:a crossover study[J].Intern Med,2010,49(12):1085-1087.

[8] Hsiao SH,Liao LH,Cheng PN,et al.Hepatotoxicity associated with acarbose therapy[J].Ann Pharmacother,2006,40(1):151-154.

[9] Segal P,Eliahou HE,Petzinna D,et al.Long-term efficacy and tolerability of acarbose treatment in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Clin Drug Investig,2005,25(9):589-595.

[10]中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组.急性药物性肝损伤诊治建议(草案)[J].中华消化杂志,2007,27(11):765-767.

[11]Poszepczynska-Guigne E,Viguier M,Assier H,et al.Acute generalized exanthematous pustulosis induced by drugs with low-digestive absorption:acarbose and nystatin[J].Ann Dermatol Venereol,2003,130(4):439-442.

[12]计成,张海霞.口服阿卡波糖片致口唇肿胀1例[J].药学与临床研究,2011,(5):463.

[13]罗晶.阿卡波糖过敏1例[J].中国医药导报,2013,10(1):115-117.

[14]梅春丽,刘晓宁,殷婷婷.阿卡波糖片致斑丘疹1例的观察及护理[J].中国医药指南,2013,11(5):335-336.

[15]Yang G,Li C,Gong Y,et al.A prospective,randomized,open-label study comparing the efficacy and safety of preprandial and prandial insulin in combination with acarbose in elderly,insulin-requiring patients with type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes Technol Ther,2013,15(6):513-519.

[16]计成,张海霞.口服阿卡波糖片致心律失常1例[J].药物流行病学杂志,2010,19(5):266.

Development of acarbose adverse reactions and disposal research

HUANG Xin-xin,LUO Yan,PEI Li,LI Xiang*

(Department of Pharmacy,First Affiliated Hospital of PLA General Hospital,Beijing 100048,China)

The domestic and foreign reports of acarbose adverse reactions and disposal measures were retrieved,the clinical manifestations,prognosis and outcome of the patients were analyzed.Acarbose can cause multiple systems adverse reactions in patients,the common adverse reactions occur in gastrointestinal tract.The clinical staff should pay attention to the dangers of acarbose adverse reactions,and have an intimate knowledge of the disposal measures to ensure the safe drug use.

Acarbose;Adverse reactions;Disposal measures

2014-01-08

解放军总医院第一附属医院药剂药理科，北京100048

“十二五”国家科技支撑计划子课题(2013BAI06B04Y023030)

10.14053/j.cnki.ppcr.201503025

*通信作者