程 瑾，胡顺安

槲皮素的降压作用及其机制研究

程 瑾，胡顺安*

槲皮素是一种天然多酚黄酮类化合物，富含于苹果、洋葱、浆果等食物中，与心血管疾病负相关。最近动物和人类试验均表明，槲皮可以降低高血压个体的血压，机制可能涉及抗氧化应激、抑制血管紧张素转化酶(ACE)活性，以内皮依赖性和非依赖性方式改善血管内皮功能等。本综述将系统阐述槲皮素的降压作用及其相关机制。

槲皮素；高血压；氧化应激；内皮功能

0 引言

血压受自主神经系统和一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)等体液机制双重调控。高血压与心血管病(Cardiovascular disease，CVD)的危险因素如代谢综合征等直接正相关。既往研究证实，抗氧化性维生素C[1]和维生素E[2]、多酚黄酮类化合物[3-5]均可改善血管内皮功能，降低人类和动物血压。黄酮类有强大的心脏保护作用，男性黄酮醇日摄入量29 mg以上与10 mg以下相比，冠心病风险致死率降低68%，槲皮素摄入量和血压呈反比[6]。同样，类黄酮摄入量与CVDs等慢性疾病负相关[7-8]。本综述探讨槲皮素用作抗高血压药的现有证据及其降压的可能机制。

1 槲皮素的降压作用

1.1 槲皮素在动物的降压作用 在离体大鼠主动脉，槲皮素有体外舒血管作用，其代谢产物异鼠李素、tamarixetin和山柰酚均有内皮非依赖性血管舒张作用，对阻力动脉的血管舒张作用比传导动脉更显著[9-10]。槲皮素可降低自发性高血压大鼠(SHR)[4,11]、Dahl盐敏感性大鼠[12]、高脂高糖饮食大鼠[13]、NO缺陷大鼠[14]，血管紧张素Ⅰ注入大鼠[15]和实验诱导主动脉缩窄压力超负荷大鼠[5]的血压。上述研究结果提示，槲皮素可在动物水平降低血压。

1.2 槲皮素对人类的降压作用 槲皮素对人类也有降压作用，但对动物的降压幅度往往更大，可能与动物使用剂量偏大和高血压严重程度更高有关，所有动物和人类模型均提示槲皮素有降压作用。

槲皮素苷元可降低高血压患者血压，但不影响高血压前期或正常人血压。一项随机双盲对照交叉试验研究槲皮素对22例Ⅰ期高血压和19例高血压前期参与者的疗效，给予730 mg/d槲皮素28 d发现，与安慰剂相比，高血压个体收缩压(-7±2 mmHg)、舒张压(-5±2 mmHg)和平均动脉血压(-5±2 mmHg)均降低(P<0.01)；高血压前期参与者无血压变化[16]。健康人补充1 000 mg/d槲皮素或200 mg芦丁(槲皮素-3-芸香糖苷)4周后(血浆槲皮素含量显著增加)，血压无明显变化[16]。

还有研究发现，150 mg/d槲皮素6周降低超重和肥胖的高血压前期个体血压[17-18]，收缩压下降约3 mmHg(P<0.05)。仅apoE3纯合子基因型受试者有降压效果；在携带apoE4拷贝的个体，槲皮素无降压作用[18]。两项研究降压效果和幅度的差异可能与槲皮素剂量(150 mg/d vs.730 mg/d)、给药持续时间(42 d vs.28 d)、参与者的基因型和样本量(n=93 vs.n=19)等差异有关。然而，迄今所有人体研究均显示槲皮素可降低高血压患者的血压。

2 槲皮素的降压机制

槲皮素可以降低血压，减轻动物和人类高血压的严重程度，其机制可能与减少氧化应激、干扰肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和以内皮依赖性和非依赖性方式改善血管内皮功能等有关。

2.1 槲皮素和氧化应激 高血压动物模型的血管舒张及肾功能受损均与氧化应激相关[19]。前期研究发现，槲皮素可降低氧化应激水平，对高血压动物和人类有降压作用。槲皮素改善SHR主动脉段内皮依赖性血管舒张功能，收缩压下降18%[4]。槲皮素处理后，氧化应激指标尿F2异前列烷和血浆丙二醛(MDA)水平均降低，因此，槲皮素的血管内皮功能改善归因于其抗氧化作用[4]。其他动物研究也发现，槲皮素降压的同时，氧化应激指标如血浆脂质过氧化物和尿异前列烷(脂质过氧化标志物)均降低[11,13-14]。综上所述，槲皮素的抗氧化作用可能是其降压机制。然而，并非所有动物研究均提示槲皮素有强抗氧化作用，补充槲皮素可降低压力负荷大鼠[5](而不影响SHR[20])的血压和肝脏MDA水平。

类似动物研究中的不一致发现，人类实验使用不同剂量槲皮素的抗氧化作用结果也不同。健康、血压正常人群摄入150 mg槲皮素2周后，血浆氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)、三价铁还原抗氧化电位、氧自由基吸收能力和炎症标志物水平均无变化[21]。而对于93例有代谢综合征症状的高血压患者，150 mg槲皮素6周使收缩压降低2.6 mmHg(P<0.05)，ox-LDL下降，但炎症标志物和血浆抗氧化能力均无改变[17]。还有研究发现，在代谢综合征的高血压人群，槲皮素可降低收缩压7 mmHg，而不改变氧化应激水平(血浆抗氧化能力或尿异前列烷浓度)[3]。

大量高血压动物模型表明，槲皮素可能有效减少氧化应激，与人类试验数据结果不一致。在一般情况下，动物实验使用了较高剂量的槲皮素，与人类相比，这可导致槲皮素在细胞内浓度和随后的抗氧化作用的显著差异。大鼠饲喂槲皮素150 mg/kg，肝脏MDA水平减少[5]，但高血压人类摄入约8.1 mg/kg槲皮素，肝脏MDA水平、血浆抗氧化能力或尿异前列烷没有改变[3]。这些研究之间的关键差别是，槲皮素在大鼠和人类血浆浓度分别为3.96和0.48 mg/mL(对应于基线增加2倍)。

总之，血浆槲皮素浓度差异可能产生不同的氧化应激效果。因为槲皮素体内抗氧化作用不一，其降压作用可能还有其他机制参与。

2.2 槲皮素是ACE抑制剂 RAAS在血压调节中发挥重要的作用，RAAS长期过度激活导致高血压和其他CVDs[22]。ACE抑制剂或AT1受体阻滞剂可干扰RAAS，降低血压，减少高危人群心血管事件发生率[22-23]。槲皮素在体外可能通过螯合Zn2+抑制ACE[24]。而ACEI抑制ACE的作用机制也是通过与酶活性位点的锌原子结合，降低AngⅠ向AngⅡ的转化[25]。HACKL等[15]报道，槲皮素口服和静脉给药均可减弱Wistar大鼠AngⅠ静滴诱发的血压升高，槲皮素处理组ACE活性比对照组降低了31%，提示槲皮素为ACE抑制剂。Mackraj等[12]还比较了卡托普利与槲皮素的长期降压作用，使用Dahl盐敏感大鼠，给予每天注射卡托普利、槲皮素或安慰剂共4周。安慰剂处理的Dahl大鼠血压增加，与基线相比，槲皮素和卡托普利治疗组血压显著下降。血压减少的同时，肾脏AT1受体下调，尿量增加，尿钠排泄增多，可能为槲皮素长期降压的潜在机制。总之，槲皮素通过作用于RAAS多位点降低血压。

2.3 槲皮素改善血管内皮功能 血管内皮功能障碍是CVD发病机制中的关键事件，是心血管事件的独立预测因素，并且是高血压和CVD的共同特征[26]。血管内皮细胞合成和释放血管平滑肌舒张因子(NO)或收缩因子(ET-1)，并调节血压和血流量[27-28]。

2.3.1 槲皮素与NO 槲皮素降低啮齿类动物血压，同时改善血管内皮功能[4,13-14]。槲皮素10 mg/kg灌胃可改善SHR离体主动脉内皮依赖性血管舒张，并降低血压[4]。槲皮素可抑制高血压大鼠一氧化氮合酶(NOS)[14]。饮食高血压模型(高糖高脂饮食4周)发现，主动脉NOS活性降低，尿NO代谢物降低，且均可被槲皮素所逆转。总之，槲皮素降低血压的机制之一是增加NO的活性，改善血管内皮功能。

2.3.2 槲皮素与ET-1 最近研究表明，ET-1水平降低，也可能参与槲皮素的降压作用[29]。对健康、血压正常男性患者给予单剂量200 mg槲皮素，与安慰剂组相比，在补充槲皮素2 h后血浆ET-1水平降低，5 h后NO尿代谢物升高[29]。另外，槲皮素可在人脐静脉内皮细胞以剂量依赖性方式降低ET-1表达和释放[30-31]。总之，改善血管收缩剂ET-1和血管扩张剂NO平衡可能是槲皮素改善血管功能和降低血压的另一机制。

2.3.3 槲皮素与内皮非依赖性作用 槲皮素可直接作用于血管平滑肌，通过内皮非依赖性机制降低血压。无论是槲皮素，还是异鼠李素(槲皮素的代谢物)，不管血管内皮细胞层完好或裸露，均可引起啮齿类动物的主动脉和小阻力动脉血管舒张[9-10]。同样，在摄入槲皮素丰富食物的人类，血流介导的血管扩张提高但内皮依赖性功能无相关改变[32]。槲皮素可能抑制参与钙敏化平滑肌收缩的蛋白激酶，引起内皮非依赖性舒张[10]。

3 结论

体内外动物模型研究显示，槲皮素可降低高血压患者和动物血压，可降低超重、肥胖和代谢综合征的高血压前期个体血压，但不影响高血压前期或正常人血压。槲皮素减少氧化应激、干扰RAAS和以内皮依赖性和非依赖性方式改善血管内皮功能等多种可能的作用机制参与槲皮素对高血压人群的降压作用。

槲皮素是一种植物来源的天然多酚黄酮类化合物，安全性较好。短期作用(<3个月)很少有副作用，大剂量(3 600 mg)静脉内给予槲皮素苷元有肾毒性迹象(血清肌酐水平升高)[33]。槲皮素是一种CYP3A4抑制剂，所以不应与依赖此酶代谢的药物同服。许多黄酮类化合物能通过抑制血栓素A2，抑制血小板聚集[32,34]，故同服抗凝药时，摄入药理剂量槲皮素可能增加出血风险。

结合上述已发现的作用机制，需要更多随机对照人类试验来研究确认槲皮素的降压作用疗效、大小和最佳给药方案。此外，还需要确定槲皮素能否有效治疗所有病理成因的各种形式高血压。总之，槲皮素有望用于高血压的治疗，但还需要更大规模的临床试验进行验证。

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Antihypertensive effects and mechanisms of quercetin

CHENG Jin,HU Shun-an*[Xiangyang Central Hospital

(Hubei College of Arts and Science Affiliated Hospital),Xiangyang 441021,China]

Quercetin,a natural polyphenolic flavonoid found in plant,such as apples,onions and berries,is inversely related to cardiovascular disease.Recent work using hypertensive animals and humans indicates a decrease in blood pressure after quercetin supplementation.A number of proposed mechanisms may be responsible such as antioxidant effects,inhibition of angiotensin-converting enzyme activity,and improved endothelium-dependent and-independent function.The purpose of this review is to examine the evidence supporting the role of quercetin as a potential therapeutic agent and the mechanisms by which quercetin might exert its blood pressure-lowering effect.

Quercetin；Hypertension；Oxidative stress；Endothelial function

2014-06-18

襄阳市中心医院(湖北文理学院附属医院)，湖北 襄阳 441021

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201503024