王　军，孙自强，李彦章

(河南大学医学院 分子医学生物学实验室，河南 开封 475004)

生长抑素对视网膜缺血损伤的神经保护作用研究现状

王军，孙自强，李彦章

(河南大学医学院 分子医学生物学实验室，河南 开封 475004)

摘要：视网膜缺血性损伤是危害视觉的病理变化过程。生长抑素(SST)是一种作用比较广泛的内源性神经肽，可以在视网膜合成和分泌。在视网膜缺血损伤状态下，SST及其类似物和其受体(SSTR)可以发挥一定的神经保护作用。SSTR分布广泛，作用不一，本文结合不同研究方法，综述了SST在视网膜缺血性损伤中的研究现状，并总结了SST的可能作用机制。为今后的研究提供借鉴。

关键词：生长抑素；视网膜；缺血损伤

中图分类号：R774

文献标识码：识码： A

文章编号：编号： 1672-7606(2015)01-0067-06

收稿日期：2014-09-12

基金项目：国家自然科学基金(31300884，81271410)；河南省科技发展计划(132300410012)

作者简介：王军(1978-)，男，河南唐河人，副教授，博士，从事神经肽的生理与药理研究工作。

Abstract:Retina ischemic injury is a common cause of visual impairment and blindness. Somatostatin (SST) is an endogenous peptide that can be synthesized and released in retina. In ischemic condition, SST and its receptor (SSTR) have neuroprotective effect. SSTR subtypes are widespread and have various functions.. The new route of administration has been demonstrated and a new possible treatment is proposed. This paper reviewed the effects of SST on retina ischemic injury and possible mechanisms, which may contribute to the future study.

Research condition of the role of somatostatin on ischemic injury of retina

WANG Jun, SUN Ziqiang, LI Yanzhang

(MedicalcollegeofHenanUniversity,MedicineofMolecularBiologyLaboratory,Kaifeng,Henan475004,China)

Key words: somatostatin; retina; ischemia injury

在许多危害视觉的疾病中，视网膜缺血是一个十分重要的病理变化过程，如：视网膜血管阻塞、糖尿病视网膜病、青光眼、早产儿视网膜病和视神经损伤等。这些疾病最终都不同程度的引起视网膜缺血，导致神经细胞死亡，从而致盲或使视力下降。由于缺血能引起很多分子表达和分泌发生改变，寻找特异的药理作用靶点(如生长抑素系统)，并进一步阐明其作用机制，可以为上述视网膜缺血性疾病的治疗提供参考。SST是作用比较广泛的神经肽，目前主要用于消化系统疾病如急性胰腺炎、急性上消化道出血、急性肠梗阻以及内分泌源性肿瘤等的治疗。近年来发现其在缺血再灌注损伤方面有良好的发展前景。同时，SST及其受体在视网膜的分布、功能和相关药理研究也日益深入。已有研究表明，应用SST类似物能够对视网膜缺血性损伤产生神经保护作用。但这种作用发生的部位以及调节分子尚不清楚。

1视网膜中SST及受体亚型的分布

在视网膜中，SST免疫阳性物质主要分布在无长突细胞和神经节细胞的胞体。通常在内核层和神经节细胞层可以检测到SST的分布。虽然含SST的胞体分布较局限，但SST可通过神经细胞广泛的树突状分支延伸到整个视网膜，揭示了SST在视网膜中功能的复杂性。另外，SSTR的5种受体在视网膜中均可以检测到。对于小鼠，SSTR1主要存在于含SST的无长突细胞。SSTR2A主要在视杆双极细胞、水平细胞和无长突细胞，包括甘氨酸能无长突细胞以及酪氨酸羟化酶和多巴胺能无长突细胞。SSTR2B主要在视网膜光感受器膜上。SSTR4仅在RGC中有发现。SSTR5主要分布在胆碱能、多巴胺能和含SST的无长突细胞中。关于视网膜SSTR3的报道尚缺乏资料。SST各受体激活后可引起对不同信号分子的调节，如腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶、磷脂酶C、一氧化氮等。另一方面，SSTR各亚型广泛分布在不同细胞群导致了其功能的复杂性(见图1)[1]。

2视网膜SST作用的不同研究方法

2.1　视网膜SST的离体实验研究

视网膜的体外实验研究通常包括视网膜分离细胞培养，如：神经节细胞纯化培养，无长突细胞培养，星形胶质细胞及小胶质细胞培养等。另外，体外实验还包括视网膜器官型组织培养等。Niki等[2]用成年大鼠，取眼球后解剖出视网膜，对眼杯进行孵育，用化学物质(氰化钠和碘乙酸)诱导视网膜缺血的早期病理生理过程。从而观察SST及其类似物对视网膜损伤的保护效应。结果表明，SSTR2选择性激动剂BIM23014、MK678以及Cortistatin(能与SST各受体亚型结合的神经肽)均能显著降低化学性缺血导致的视网膜细胞凋亡数。近年，一种新型生长抑素类似物SOM230，对SSTR1,2,3,5具有更高亲和力和更稳定的特点，离体和在体实验都已表明SOM230具有保护视网膜化学性缺血造成的损伤和降低AMPA诱导的无长突细胞和双极细胞减少的作用[3]。Davide等[4]使用6~8周的小鼠，进行视网膜眼杯体外培养。用氮气饱和的PBS加碘乙酸在密闭容器中模拟缺血环境。SOM230、奥曲肽以及生长抑素均降低了视网膜凋亡细胞数量，并减少了谷氨酸的释放。但在SSTR2过表达状态，使用SSTR2激动剂却增加了视网膜细胞的凋亡，这提示可能与SSTR脱敏有关。上述现象均可被SSTR2拮抗剂所翻转。另一项研究[5]，在SSTR1敲除小鼠中(SSTR2是一种过表达状态)，用离体培养并模拟缺血状态，Tunnel阳性细胞数量、Caspase-3 mRNA水平均显著降低。而SSTR2敲除小鼠则出现相反表现。上述结果说明SSTR2在视网膜缺血性损伤中可能是神经保护很关键的一个靶点。Niki等[6]，用视网膜体外孵育的方法，表明SST及其类似物可通过NO/cGMP途径减轻化学性缺血引起的视网膜损伤。在一种用O2诱导的早产儿视网膜病变模型中[7]，以及用缺血溶液培养的视网膜中[8]，SSTR2激动剂可以通过阻止血管内皮生长因子(VEGF)的上调，而减少因模拟缺氧缺血导致的神经细胞凋亡。后来又有类似研究[9]，观察低氧状态培养的视网膜，SST激动剂可通过SHP-1调节STAT和HIF-1，从而影响VEGF表达和效能。Spring R等[10]用分离纯化的视网膜神经节细胞，观察到SSTR4激动剂对L型Ca2+通道电流的抑制，以及降低了细胞内Ca2+水平。这也为治疗视网膜疾病引起的神经损伤提供了一个可能的通路。最近，Chen. W等[11]用全细胞膜片钳技术，观察了SST可以通过SSTR2/SSTR5抑制突触前Ca2+通道，从而减少视网膜无长突细胞GABA的释放。说明SST具有对促抑制性突触传递的适应性。

2.2　视网膜SST的在体实验研究

对于视网膜的在体实验研究，一般有玻璃体注射、腹腔注射、静脉注射、皮下注射和角膜滴液等给药途径，以及使用基因敲除动物等方法。在玻璃体注射AMPA诱发大鼠视网膜损伤的模型中，同时注射兰乐肽(SSTR2,5)和L-779,976(SSTR2)均显示出很好的神经保护效应[12]。Kiagiadaki等[13]又进一步证明了大鼠玻璃体注射SSTR5选择性激动剂L817,L818，也具有神经保护作用。把出生7 d后的小鼠放置于75% O2浓度的孵育箱环境到生后第12 d恢复至正常环境，模拟出早产儿视网膜病变，然后连续皮下注射奥曲肽(6 d)可以减少缺氧引起的细胞凋亡以及视网膜电图(ERG)a波和b波的波幅[7, 14]。奥曲肽是一种合成的生长抑素八肚类似物,主要作用是抑制生长激素的分泌。用50 μg/kg奥曲肽分5次间隔6 h腹腔注射，可以减少视网膜缺血再灌注引起的水肿(视网膜厚度增加)、白细胞浸润和MDA含量[15-16]。另外，奥曲肽还可以改善视网膜缺血再灌注损伤导致的ERG改变、降低NO含量，减轻视网膜损伤[17]。最近一项研究还表明[18]，用SST(1%，10 mg/mL)对STZ诱导的糖尿病大鼠角膜滴注，1次/d，共14 d。结果SST角膜滴注可以改善糖尿病大鼠ERG的异常、减少GFAP激活及细胞凋亡信号、减少视网膜谷氨酸含量、增加谷氨酸转运体表达。该报道为临床的应用研究提供了很好的基础。

2.3　视网膜SST的临床试验研究

早期的试验研究表明，使用SST类似物肌肉注射可以一定程度上阻止增生性和非增生性糖尿病视网膜病变的发展，从而减少必须手术或全视网膜的激光治疗的可能性(Grant等. 2000；Boehm等. 2001)。另外，也有报道表明SST类似物对糖尿病黄斑水肿也有改善作用，这与近来的一项研究一致[19]：SSTR2广泛分布在视网膜外层血管膜上面，当糖尿病或其它原因引起的色素上皮细胞损伤，导致离子-水转运系统故障时，SST可以降低血-视网膜屏障(BRBs)受到的损害。胰岛素样生长因子(IGF-1)在糖尿病视网膜病变发展中起重要作用，有实验表明SST可以通过降低IGF-1水平而发挥作用，但临床试验尚不支持这一结论。一个用奥曲肽进行的III期临床试验表明，肌肉注射奥曲肽并没有对增生性和非增生性视网膜病变的进展起到很好的阻止作用[20]，这与很多基础实验研究的结果不相一致。说明了在药物的选择、给药方式以及其详细作用机制上还有很多不清楚的地方。目前，一个多中心进行的II-III期随机对照临床试验(EUROCONDOR-278040)已经在欧洲获得批准。2013年2月开始试验，预期结果将在2016年揭晓。该试验应用SST进行眼睛滴注，观察其对糖尿病视网膜神经细胞死亡以及微血管损伤等病情进展的阻止效果[21]。

2.4　内源性SST发挥作用

对抗刺激(在机体的炎症区域以外的其他身体部位实施一个新的刺激)的抗炎作用。不少报道认为，通过对抗刺激引起的神经源炎症(电刺激、注射辣椒素、芥子油等)可以使血液内源性SST浓度增高，并作用于炎症部位的SSTR发挥抗炎效应[22-24]。我国的传统针刺疗法，也有许多关于神经系统缺血性损伤的研究[25-28]，如：针刺减低高压眼兔视网膜NO和Glu含量；电针降低老龄大鼠脑缺血再灌注脑组织核转录因子NF-κB和氨基酸；眼针可以减轻急性脑缺血再灌注损伤，下调脑AQP4、p-ERK的表达；眼针可下调脑缺血再灌注损伤大鼠脑组织细胞间黏附因子-1的表达。我们不能排除对抗刺激机理(通过升高内源性SST途径)在针刺疗法中的作用。天然的SST是一种较小的调节肽，在机体各个系统中广泛分布，作用多样，半衰期较短。人工合成的肽类或非肽类SST类似物，具有半衰期长、效能高、代谢稳定、作用专一等特点。因此，在研发新型SST类似物时，不应忽略内源性SST作用的特点。

3SST及受体对视网膜缺血性损伤的保护机制

3.1　谷氨酸的兴奋毒及SST的保护作用

谷氨酸在视网膜中是一个重要的兴奋性神经递质，主要在视网膜垂直传递通路中释放，包括光感受器，双极细胞和RGC。大量的研究数据表明在视网膜缺血时，会出现谷氨酸的兴奋毒作用。在视网膜缺血-再灌注动物模型中，可以发现高眼压能够引起谷氨酸释放水平增加90%[29]。释放的谷氨酸主要通过NMDA和non-NMDA受体发挥作用，引起兴奋毒作用，这也是缺血性视网膜病变的基本发病机理。MK801(NMDA受体拮抗剂)可以抑制OPA1从线粒体的释放，从而减少细胞的死亡，这主要与OPA1介导的细胞死亡通路有关[30]。另外，缺血时谷氨酸大量释放，引起Ca2+通道激活，使细胞内Ca2+超载，也是引起神经细胞死亡的重要原因。Na+/Ca2+交换器抑制剂SEA000能够抑制NMDA和高眼压引起的细胞死亡[31]。SST可以通过SSTR2限制Glu的释放，当SSTR2过表达时(SSTR1敲除视网膜)能够更加显著抑制Glu的释放[3]。另一项研究[4]发现，在体外培养的视网膜模拟缺血状态，SST能够减少Glu的释放。此外，SOM230可以降低应用AMPA引起的视网膜神经细胞减少[12]。这都说明，SST系统能够通过对Glu兴奋毒作用的调节，而产生神经保护作用。

3.2　血管内皮生长因子与SST

血管内皮生长因子(VEGF)能够促进视网膜正常和病理性血管发生。许多缺血性视网膜疾病如糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病等，都出现有血管异常增生和渗透性增加等现象，这都与VEGF有关。VEGF能够影响紧密结合蛋白，导致血管内皮完整性破坏，出现外渗和视网膜水肿。另外，VEGF还导致白细胞黏附、浸润，引起炎症因子释放，加重视网膜血屏障(BRB)的破坏[32-33]。SSTR2激活后可以抑制VEGF的上调，并抑制异常血管增生。在SSTR1KO小鼠(SSTR2过表达状态)以及使用SSTR2激动剂奥曲肽(Octreotide, OCT)都得到了证明[7]。近年有报道[8]，使用视网膜离体培养并模拟缺血状态，能够引起培养液中VEGF浓度增高，VEGF的大量释放可以被应用SST所抑制。并进一步证实，VEGF的释放主要来自于受损伤的神经细胞，而SST可以翻转这一现象。除了细胞内因素外，细胞外血管、血流因素也有可能影响到VEGF及SST的作用，但尚未得到证实。目前，对抗VEGF的药已经在糖尿病视网膜病变等疾病中应用，并显示出较好的效应[34-35]。但是在视网膜缺血1 h后再灌注的小鼠模型中，在灌注开始时，眼内注射VEGF，能够减少视网膜神经细胞的凋亡数量，以及降低视网膜结构的损伤[36]。说明VEGF在视网膜急性缺血性损伤中具有一定的保护作用。VEGF的这种保护作用在缺血性脑损伤中也同样存在。上述资料表明，在快速缺血性损伤以及慢性损伤时VEGF所呈现的作用是有区别的。然而，SST不论在短暂性缺血再灌注损伤中，还是在糖尿病视网膜病变中，都有一定的神经保护作用[3,15-16,18]。

3.3　SST与氧化应激

视网膜在缺血状态时，因氧气/葡萄糖被剥夺和过量谷氨酸的释放，能够产生大量的活性氧族(ROS)，这会使胞膜受到氧化攻击并产生脂质过氧化产物，引起细胞水肿、炎症和死亡。当视网膜恢复血流灌注早期，产生自由基爆炸，使正常细胞的抗氧化防御机制受到压制，形成氧化应激并加重视网膜损伤。有报道[37]，OCT可以刺激细胞的自由基清除系统，并抑制超氧阴离子从单核细胞释放，但确切的机制尚不清楚。MDA是脂质过氧化的产物，也可以作为一种氧化应激的标记物。MDA含量的高低可以反映脂质过氧化的程度和清除自由基的能力。在一缺血性中风模型中，应用OCT能够显著降低MDA含量，同时增加内源性抗氧化酶SOD活性而产生神经保护作用。这种保护作用跟OCT上调抗氧化基因Nrf2和HO-1的表达有关[38]。在视网膜的缺血再灌注损伤中，SST系统也显示出了抑制MDA生成、抗水肿以及神经保护作用[3, 15-16]。另外，SST还可以通过NO/sGC/cGMP系统产生对化学性缺血视网膜的保护作用[6]。在视网膜缺血后，很难解答NO的增加是起保护作用还是损害作用。因为NO含量增高虽然能够起到一定的保护作用，但同时也会造成诱导型NO合酶的增加而产生损伤作用[39]。这有待于今后进一步去澄清。

3.4　SST与抗炎作用

SST除了能作用于视网膜神经细胞相应受体，产生抗氧化应激的效应而减少炎症反应外，还能抑制可以产生促炎症因子的各类细胞。外周血单核细胞、淋巴结等都已证实含有SST受体。另外，血管内皮细胞，平滑肌细胞等受到感觉和自主神经纤维的支配，而这些神经纤维都表达有SST受体。在炎症反应时，来自内源性的SST可以通过神经末梢的释放，激活自身受体抑制SP等促炎症物质的产生。研究表明SST和其类似物可以抑制中性白细胞浸润，趋化性以及活性氧自由基。人外周血单核细胞和鼠巨噬细胞系均可被SST所抑制。SST和其类似物的抗炎效应除了存在于视网膜的缺血性损伤外，在全身多部位，如皮肤、呼吸道、胰腺、盆腔、关节等处均有抗炎效应的报道[40]。最近一项研究[41]表明，炎症引起的细胞外信号调节激酶(ERK1/2和ERK5)的变化和内皮性、诱导性一氧化氮合酶的表达改变，都受到SST的调节。并且SST水平的降低是血脑屏障受损的重要参与因素。在缺血性视网膜病变过程中，血视网膜屏障的破坏、白细胞的黏附、趋化、浸润，巨噬细胞的激活等病理过程都有发生。因此，在炎症状态，不论是内源性SST或外源性SST及类似物都发挥了重要的抗炎效应。

4问题及展望

在给药方式上，玻璃体腔注射可以让药物直接作用于视网膜周围发挥药效。从上述视网膜器官型组织培养的实验结果可以看出，SST对缺血缺氧有很好的神经保护作用。但是，在很多疾病的早期，采用这种侵入性的方式治疗是不大容易被接受的。从动物实验和部分临床试验看，全身给药对视网膜缺血损伤或糖尿病性视网膜病变有一定的治疗效应。但仍需更多的实验进一步完善和证明。比如，对动物实验的视网膜缺血再灌注损伤中，注射生长抑素类似物，经血液发挥全身作用，虽然有报道可以减轻视网膜水肿、炎症细胞浸润、影响NO等作用。但是否对神经细胞的死亡有保护作用，以及是否和胶质细胞激活、自由基产生和白细胞黏附有关？目前还缺乏进一步的研究。另外，全身给药，药物是否透过了血-视网膜屏障，以及视网膜损伤后该屏障通透性的变化等，这都为进一步的研究提出了问题。另外，SST类似物与视网膜内源性生成的SST在半衰期，及与各SSTR亚型结合的紧密程度上都有很大的差异，这也是研究中应该考虑的问题。

以局部滴注SST的方式给药，目前是正在进行II~III期临床试验中的一种方式，有望能更好的改善视网膜缺血性疾病。生长抑素类药物目前已引起眼科各学科的极大关注，随着对其作用机制的进一步了解和新药物的出现，将对人类疾病的防治发挥更大作用。

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[责任编辑李麦产]