吴秀娟，尚永刚，唐　静，谢明均　(.泸州医学院附属医院普通外科，四川 泸州 646000；.第三军医大学新桥医院，重庆 40007；.宜宾市第一人民医院普通外科，四川 宜宾 644000)



未生育女性人群中流产与乳腺癌的关系的Meta分析

吴秀娟1，尚永刚2，唐静1，谢明均3(1.泸州医学院附属医院普通外科，四川 泸州 646000；2.第三军医大学新桥医院，重庆 400037；3.宜宾市第一人民医院普通外科，四川 宜宾 644000)

[摘要]目的通过系统评价及Meta分析未生育女性流产与乳腺癌的相关性。方法根据纳入和排除标准，检索Cochrane图书馆、PubMed数据库(时间截止至2014年6月)关于未生育女性流产和乳腺癌关系的临床队列和病例对照研究文献，运用STATA软件对文献中提供的效应值(RR或OR)及95%采用固定效应模型进行合并。结果最终纳入文献13篇。Meta分析结果显示，在未生育女性人群中，流产与乳腺癌发生率之间无统计学意义，RR=0.98，95%CI为[0.89，1.08]，P>0.05，并且流产次数与乳腺癌的发生并无多大关系。其中人流与乳腺癌关系，自然流产与乳腺癌关系的RR及95%CI分别为0.96[0.88，1.04]，P>0.05和1.01[0.88，1.14]，P>0.05。结论在未生育女性人群中，流产并不增加乳腺癌的发生率，且随着流产次数的增加，乳腺癌发生的风险并不升高。

[关键词]人工流产；乳腺癌；自然流产；未产妇女

乳腺癌已超过子宫内膜癌成为危害女性健康的首位恶性肿瘤。2008年的调查显示，全球有138万乳腺癌患者，约占所有肿瘤的23%[1]，其较高的发病率主要与吸烟、饮酒、高脂饮食、肥胖等因素有关。妊娠时体内水平升高，而流产导致乳腺细胞生长所需的雌孕激素骤降，未分化成熟的乳腺细胞可能会受到致癌因素的作用而形成恶性肿瘤，因此认为流产可能是导致乳腺癌的重要原因。同时，许多临床病例对照研究也提示流产是乳腺癌的危险因素[2-3]，但仍有许多大型病例对照研究及队列研究认为流产并不增加乳腺癌的发生[4-5]，所以流产和乳腺癌的关系一直存在着争议。未生育女性人数逐渐增多，美国的一项研究表明，未生育女性约占40～50岁女性的20%[6]。而已经证明未生育也是导致乳腺癌的危险因素之一[7]，它主要通过改变体内雌孕激素及其受体水平，并能增加激素相关性肿瘤发生的危险[8]。但多项研究结果表明，在从未生育的女性人群中，流产以及流产次数不同，乳腺癌的发生率也不一致[9-12]，因此，有必要通过文献搜集，对它们的结论进行系统评价和Meta分析，从而得出较一致的结论，为临床提供更充足的循证医学依据。

1资料与方法

1.1资料来源

检索Cochrane图书馆、PubMed(时间截止至2014年6月)等数据库，并以“流产”，“人工流产”，“自然流产”，“未产妇”，“未生育”，“生育因素”联合“乳腺癌”，“乳腺肿瘤”为检索关键词或全部字段或标题进行检索，语种为英文，并检索纳入文献的引文和通过其他途径获取尚未发表的文献。以上工作由2名研究者独立进行。

1.2纳入标准

纳入标准主要有：①文献为关于流产与乳腺癌发生关系的英文文献；②研究类型为队列研究和病例对照研究；③研究对象为进行过流产且从未生育患有乳腺癌的患者；④能提取出效应值OR或RR以及95%CI，或可以通过所提供数据计算获得。

1.3排除标准

排除标准：①综述、病例报告、动物实验、信件以及非队列研究和非病例对照研究文献；②研究对象为进行过流产的经产妇；③未提供OR或RR以及95%CI的文献；④与本研究无关的文献。

1.4数据的提取

由2名研究人员单独进行文献检索，根据纳入和排除标准，首先通过阅读标题和摘要决定是否纳入，对不能确定的文献通过阅读全文决定，并对纳入文献的引文进行检索及通过其他途径获取尚未发表的文献，存在纳入分歧时通过讨论解决。并提取以下内容绘制成表：第一作者、发表年份、OR或RR、95%CI，最后对纳入的文献进行质量评价。

1.5数据分析

使用STATA软件进行数据分析。采用RR或OR及95%可信区间作为合并效应尺度，并通过P值及I2值进行异质性检验，如存在异质性，则按随机效应模型进行Meta分析；若无异质性，则采用固定效应模型进行。并分析纳入文献的敏感性和发表偏倚。

2结果

2.1文献检索及数据提取结果

通过对以上数据库的检索，最终纳入文献13篇[9-21]，其中队列研究5篇，病例对照研究8篇(表1)。

2.2Meta分析结果

2.2.1未生育女性人流及人流次数与乳腺癌的关系对关于人流及人流次数与乳腺癌关系的文献进行分析，并根据人流次数进行亚组分析。分析结果显示，各亚组研究间均不存在异质性(P>0.05，I2=0%)，因此采用固定效应模型，各亚组合并效应尺度RR及95%可信区间分别为1.02[0.86，1.17]、0.81[0.61，1.02]、0.97[0.86，1.08]，总合并效应RR及95%CI为0.96[0.88，1.04]。因此说明在未生育女性人群中，1次人工流产及多次人工流产并不增加乳腺癌的发生率(图1)。

2.2.2未生育女性自然流产及流产次数与乳腺癌的关系对纳入文献进行根据自然流产次数进行亚组分析，结果显示各亚组研究间均不存在异质性(P>0.05，I2<50%)，因此采用固定效应模型，各亚组合RR及95%CI分别为1.11[0.85，1.38]、0.81[0.48，1.14]、1.02[0.84，1.19]，总体RR及95%CI为1.01[0.88，1.14]。根据分析结果说明在未生育女性人群中，1次及多次自然流产也不会增加乳腺癌的发生率(图2)。

表1　纳入文献的基本特征

2.2.3未生育女性人群流产(人流和自然流产)与乳腺癌的关系我们对纳入文献中关于流产(无论是人流还是自然流产)与乳腺癌关系的文献进行分析。结果表明，在未生育人群中，在不考虑流产次数的条件下，进行流产并不会增加乳腺癌的发生率(RR及95%CI为0.98[0.89，1.08]，P>0.05)。研究间未发现异质性(P>0.05，I2<0%)(图3)。

图1　未生育女性人流及人流次数与乳腺癌的关系森林图

图2　未生育女性自然流产及流产次数与乳腺癌的关系森林图

图3　未生育女性流产与乳腺癌的关系森林图

2.3敏感性分析

对纳入的13篇文献进行敏感性分析，依次去掉各纳入文献，对总体结果影响均较小，故认为各纳入文献敏感性较低(图4)。

图4　各纳入文献的敏感性分析

2.4发表偏倚

Begg漏斗图显示未发现明显发表偏倚，各纳入文献均位于漏斗图之内(图5)，同时，Egger检验也未发现发表偏倚(P=0.501)。

图5　纳入文献发表偏倚漏斗图

3讨论

乳腺癌是多种因素综合作用的结果，其中生活方式、遗传基因突变与乳腺癌的关系较为明确。学者们对生育因素与乳腺癌的关系研究较多，而一生中从未生育是乳腺癌发生较为常见的因素，与25岁之前就已经生育的经产妇相比，未生育的绝经后女性的乳腺癌发生率高出20%～40%[22]。同时，动物研究表明，与无生育的大鼠相比，足月产大鼠乳腺中致癌物质较少，促使乳腺细胞分化，并提高了DNA修复的能力[23-24]，因此说明，未生育是乳腺癌发生的高危因素。目前关于流产与乳腺癌关系的研究结果并不一致，有人认为两者有关，而有的人则认为无关[25-26]。虽然许多系统评价对两者的关系进行了综合分析，但结果仍然有差异，这可能与纳入文献的研究人群、方法学质量参差不齐有关。关于未产妇女流产与乳腺癌关系同样存在着争议，而到目前为止，尚无关于这方面文献的系统评价。为了明确未生育人群进行流产是否会增加乳腺癌的发生率，于是我们对关于未产妇女流产及流产次数与乳腺癌的关系进行系统评价综合分析，结果表明，无论是人工流产还是自然流产，都并未增加未生育妇女乳腺癌的发生率。

我们根据流产次数及流产类型进行亚组分析，只进行一种流产方式(只进行人流或自然流产)时，无论进行多少次流产，均不会增加未生育女性乳腺癌的发生率，且与流产类型无关。这说明，在未生育女性中，流产及流产次数与乳腺癌的发生并无多大关系。

我们对纳入文献进行异质性检验、敏感性分析及发表偏倚分析，结果显示异质性较小，敏感性较低，不存在明显发表偏倚，说明各研究的纳入、排除标准较一致，本研究结果具有一定的代表性。纳入的研究中，几乎都对流产类型及流产次数进行了分类统计，减少了病例报告偏倚，较好的体现了流产与乳腺癌的“剂量-效应关系”。但各研究的纳入人群、研究方法以及文献质量不同，这些均可能会影响到研究结果。因此需进行更多关于未生育女性流产与乳腺癌关系的多中心、大样本临床研究。

通过研究我们发现，在未生育女性人群中，流产并不增加乳腺癌的发病率，需要进行更多的临床及动物实验进行探讨。先前尚无人对未生育女性流产与乳腺癌关系进行系统综合评价，且各单个研究可能存在偏倚，因此需进行更多的多中心大样本临床研究。

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(编辑：左艳芳)

Meta-analysis of the relationship between the breast cancer and abortions among nulliparous women

WU Xiu-juan1,SHANG Yong-gang2,TANG Jing1,XIE Ming-jun3(1.Department of General Surgery,Affialaied Hospital of Luzhou Medical College,Luzhou Sichuan 646000,China;2.Xinqiao Hospital,Third Military Medical University,Chongqing 400037,China;3.Department of General Surgery,the First People’s Hospital of Yibin，Yibin Sichuan 644000,China)

Abstract:ObjectiveTo evaluate the relationship between the risk of breast cancer and abortions among nulliparous women. MethodsSearched the data of Cochrane Library and PubMed before June 2014 to identify potentially studies which involved the relationship between the risk of breast cancer and abortions among nulliparous women. Data was extracted by two independent authors from each study. STATA software was used for statistical analysis. Calculated the pooledRRand 95%CIas the assessment of the link between abortions and breast cancer in fixed effects models. Results13 studies were included. The study showed theRRand 95%CIof the relationship between the risk of breast cancer and abortions was 0.98[0.89，1.08]，P>0.05 in nulliparous women, and the number of abortions was not associated with the risk of breast cancer. TheRRand 95%CIof the relationship between the risk of breast cancer and induced abortions or spontaneous abortions were 0.96[0.88，1.04],1.01[0.88，1.14]， respectively. ConclusionThere is no correlation between breast cancer and abortions among the nulliparous women, and the risk of breast cancer would not increas as the number of abortions increase.

Keywords:abortion;breast cancer;spontaneous abortion;nulliparous women

[收稿日期]2014-07-15[修回日期] 2014-07-26

[通讯作者]谢明均，E-mail：xiemj0206@163.com

doi:10.11659/jjssx.07E014026

[中图分类号]R737.9；R719.3

[文献标识码]A

[文章编号]1672-5042(2015)01-0039-04