郭 英， 付 涛

(石家庄职业技术学院 化学工程系，河北 石家庄 050081)



头孢孟多合成最佳工艺条件研究

郭 英， 付 涛

(石家庄职业技术学院 化学工程系，河北 石家庄 050081)

在基团保护、基团活化、酰化反应时间、温度、物料配比等不同条件下进行试验得出，采用 7-TMCA与苯羟乙酸为原料合成头孢孟多的最佳工艺条件为：7-TMCA进行硅烷基化保护，采用羧基二咪对苯羟乙酸进行羧基活化，缩合酰化反应时间约为10～12 h，缩合酰化反应温度为20～25 ℃，7-TMCA与苯羟乙酸物料配比约为1∶2.

头孢孟多；7-TMCA；影响因素；最佳工艺条件

头孢孟多是头孢孟多酯钠的游离酸，又称羟苄四唑头孢菌素、先锋孟多等，合成药物中目标产物为头孢孟多酯钠，药物代谢过程中产生头孢孟多[1].头孢孟多酯钠的化学名为7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3[(1-甲基-1H-四唑-5基)巯甲基]-3头孢烯-4-羧酸钠盐，分子式为C19H18N6NaO6S2，结构式如图1所示，分子量为512.50[2].它为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味微苦，极易引湿，在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇或乙醚中不溶，比旋度约为-35.0°～-44.0°.

图1 头孢孟多结构式

头孢孟多(Cefamandole)是1983年由盐野义公司以商品名Kefdole获准在日本上市的第二代头孢菌素，国内由上海新先锋独家生产并上市.截止到目前，合成头孢孟多酯钠的传统工艺方法主要有活性酯法[3-4]和酰氯法[5-7]两种，以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)或7-氨基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)-硫甲基-3-头孢-4-羧酸(7-TMCA)作为起始原料合成.活性酯法工艺复杂，合成总收率不高，且部分原材料具有高毒性和高过敏性等，因此不适合工业化生产[8].酰氯法合成工艺路线相对简单，适合于工业化生产，影响其产品质量和收率的关键因素有硅烷基化保护试剂、反应溶剂、结晶溶剂等.本文试图研究使用高质量7-TMCA和苯羟乙酸为原料，通过缩合、结晶获得头孢孟多的最佳工艺条件，以提高产品的收率.

1 设计合成路线

使用通过甲硫四氮唑和7-ACA三位缩合获得的高质量的7-TMCA 和苯羟乙酸为原料，通过7位缩合及此后的结晶过程获得高质量的头孢孟多.拟采用的合成路线如下：

(1)7-ACA与甲巯四氮唑(1-甲基-5-巯基-1，2，3，4-四氮唑)经3位缩合反应生成7-TMCA.

(2)苯羟乙酸的羧基反应活性不高，采用苯羟乙酸与羧基二咪反应生成活性酯(苯羟乙酰基-1-咪唑)，提高缩合酰化反应的活性.

(3)对7-TMCA的7位氨基和2位羧基进行硅烷化保护.

(4)经硅烷化保护的7-TMCA与活性酯经7位缩合反应生成游离的头孢孟多酸.

(5)游离头孢孟多酸与异辛酸钠合成得到头孢孟多酯钠.

2 影响因素分析

采用7-TMCA与苯羟乙酸合成头孢孟多，合成过程的影响因素包括基团保护、基团活化、缩合酰化反应的反应温度、反应时间等[9].

2.1 基团保护的影响

7-TMCA(7-氨基-3-[ (1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸盐酸盐)2位的羧基与7位的氨基在合成头孢孟多过程中对合成反应有一定影响.表1 给出了在其他合成条件不变时，7-TMCA硅烷基化保护与否的对比实验结果.

表1 7-TMCA硅烷基化保护与否的实验结果

从表1可以看出，7-TMCA硅烷基化保护后目标产物的重量收率大大提高.文献[10]和文献[3]早期的研究也指出，在羧酸缩合酰化反应中，仲胺活性高于伯胺，脂肪胺活性高于芳香胺.7-TMCA硅烷基化不仅可以有效保护7位氨基，而且经硅烷基化后，伯胺变为仲胺，反应活性和取向都得到提升.2位的羧基呈酸性，如果不加以保护，复杂反应时易发生重排，对反应条件要求会更加苛刻.因此，7-TMCA硅烷基化保护有利于合成过程的顺利进行.

2.2 基团活化的影响

苯羟乙酸羧基位与7-TMCA直接缩合酰化的反应条件十分苛刻.有报道指出，a-羟基乙酸与苄胺的羧酸和胺的直接缩合反应需在90 ℃下长时间共热回流才能完成，且转化率较低[9].苯羟乙酸羧基位基团活化与否对整个合成线路的影响的单因素实验见表2，它给出了在不同的苯羟乙酸羧基位基团活化的情况下，头孢孟多酯钠的收率情况.

表2 苯羟乙酸羧基位基团活化与否的实验结果

由表2可知，不进行苯羟乙酸羧基活化得不到目标产物.提高反应回流温度，同时在体系中加入甲苯进行共沸，以蒸馏出反应过程中产生的水，头孢孟多的重量收率为48%.这表明苯羟乙酸直接与7-TMCA缩合酰化的反应十分缓慢，在以苯羟乙酸与7-TMCA为基础合成头孢孟多时，对苯羟乙酸羧基的活化十分必要.

2.3 缩合酰化反应时间的影响

缩合酰化反应是头孢孟多合成过程最重要的一步.本文采用单因子变量法研究缩合酰化反应的反应时间对合成路线的影响，不同酰化反应时间下目标产物收率的变化曲线见图2.

图2 不同酰化反应时间下目标产物收率的变化曲线

从图2可以看出，随酰化反应时间的延长，目标产物转化率逐渐增加，当反应时间达12 h后，目标产物收率变化不大，说明反应已达到平衡.反应速度在开始的一段时间内很快，随着反应时间的延长，反应速度减慢，当反应趋于平衡时，正逆反应速度趋于一致，目标产物不再增加.

2.4 缩合酰化反应温度的影响

缩合酰化反应的反应温度是影响酰化反应进行的重要因子，也是反应按设计路线进行时必须严格控制的变量.不同反应温度对目标产物重量收率的影响情况见图3.

从图3可以看出，在0～20 ℃时，目标产物的转化率逐步增加.在设计本试验时，充分考虑了反应平衡问题，设定的反应时间均为12 h，目标产物收率逐渐增加，当温度升到20 ℃以上时，目标产物重量收率变化不大，这表明温度只能在一定范围内提高反应的速度.同时考虑经济效应，在20～25 ℃下，反应基本不需要辅助加热或降温系统，最为经济.

图3 不同反应温度对目标产物重量收率的影响

3 最佳工艺条件确定

综合考虑7-TMCA与苯羟乙酸合成头孢孟多的影响因素，对比基团保护、基团活化、缩合酰化反应的反应温度、反应时间和物料配比对重量收率的影响，选择部分影响因素确定正交试验条件，并确定它们的变化范围为：n7-TMCA/n苯羟乙酸为1∶1～1∶4,反应温度为5～35 ℃，反应时间为1～16 h.具体情况见表3.

表3 试验设计方案及结果

试验结果表明，7-TMCA进行硅烷基化保护、采用羧基二咪对苯羟乙酸进行羧基活化、缩合酰化反应时间约为10～12 h、缩合酰化反应温度为20～25 ℃，7-TMCA与苯羟乙酸物料配比约为1∶2时，头孢孟多的收率最高.

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责任编辑：金 欣

On the synthesis technology conditions of cefamandole

GUO Ying, FU Tao

(Department of Chemistry,Shijiazhuang Vocational Technology College,Shijiazhuang,Hebei 050081,China)

An experiment is done under different conditions,i.e.,with protective group,gruop activation,acylation reaction time,temperature,ratio of raw materials. 7-TMCA protected silylated group uses carboxy hydroxyl terephthalic acid carboxy,with the condensation reaction of acylation of being about 10 to 12 hours,condensation temperature of acylation reaction 20～25 ℃,and ratio of 7-TMCA glycolic acid and benzene material about 1∶2.

cefamandole; 7-TMCA; influencing factor; optimal process conditions

2015-04-05

郭 英(1969-),女，吉林长春人，石家庄职业技术学院高级实验师，硕士，研究方向：化工医药实践教学.

1009-4873(2015)02-0045-04

TQ460.6

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