张正伟

核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理

张正伟

现阶段，用来治疗慢性乙型肝炎疾病的药物主要是核苷和核苷酸类药物（NAs），这些药物在治疗慢性乙型肝炎（CHB）患者时也取得了较好的效果，但是经常发生HBV对核苷和核苷酸类药物产生耐药性，影响治疗效果，本文主要对HBV对核苷和核苷酸类药物的耐药原因，以及相关学者和专家对于耐药的管理和预防知识进行综述。

NAs；CHB；耐药管理

临床上在治疗慢性乙型肝炎患者的过程中，如果HBV对NAs产生耐药性，将严重影响治疗效果，严重的可能会使患者出现肝功能失代偿和肝细胞癌，而且，目前我国临床上治疗CHB疾病过程中的耐药性问题较为严重[1]。因此对耐药进行管理和预防是必须的。

1 核苷和核苷酸类药物耐药的机制和影响因素

1.1 核苷和核苷酸类药物耐药的机制 HBV为了逃逸核苷和核苷酸类药物的压力自身所发生的一系列逐渐适应这类药物的突变，最终HBV对这种治疗药物的敏感度下降，使治疗失败或者患者病情更严重。HBV具有较高的复制效率，HBV聚合酶错配率较高，使患者体内的病毒构成不均一，NAs的作用点是病毒聚合酶基因，HBV聚合酶基因的逆转录酶区是耐药突变的区域。

1.2 影响因素（1）病毒因素∶HBV具有较高的复制效率和较低的复制保真性，使患者在治疗中容易发生耐药性，同时，患者基线的病毒载量和准种的复杂度也会影响耐药的发生。Zeuzem S等人经过研究，结果显示基线HBV DNA较低的患者在两年内发生耐药性的几率较低。Liu F等人经过研究显示，在治疗中，患者HBV准种的复杂度较高的容易发生耐药。（2）宿主因素。其中，患者治疗的依从性越差，耐药性的发生率越高，根据调查，有40%的患者发生耐药性与其治疗的依从性差相关[2]。（3）药物原因。药物原因包括药物的耐药基因屏障，抗病毒的效力，用药的剂量以及药物本身的化学结构等。药物耐药的基因屏障越高，耐药的发生率也就越低[3]，LAM（拉米夫定）、ADV（阿德福韦酯）、LdT（替比夫定）这三种药物的耐药基因屏障较低，恩替卡韦(ETV)的耐药基因屏障相对较高。交叉耐药也会降低药物的耐药基因屏障。Reijnders JG等人经过研究发现，已经发生拉米夫定耐药的患者再使用单独使用恩替卡韦治疗五年，发生耐药可能性达到50%。药物的抑制病毒复制能力是避免耐药发生的重要因素，药物抗病毒的效力越低，选择压力也低，耐药的发生率也就相对较低，如果药物抗病毒的效力较强，而且其耐药基因屏障较高，耐药的发生率也较低。而且，药物的抗病毒的效率与用药的剂量也有关，在使用阿德福韦酯（ADV）和替诺福韦酯（TDF）两种药物治疗中，由于替诺福韦酯的使用剂量较大，其抗病毒的能力更强[6]。

2 管理和预防措施

2.1 管理 原发无应答，首先检查患者的治疗依从性，然后检查患者的HBV聚合酶基因的逆转录酶区测序，以判断药物存在的药物突变，并及时更换药物。

部分病毒学应答。同样首先观察患者的治疗依从性，然后根据药物的效果进行调整。LAM、LdT药物治疗24周出现部分病毒学应答的患者加ADV，或者改换TDF，ADV治疗48周后出现部分病毒学应答的患者需要换用一种没有交叉耐药的抗病毒效力强的药物治疗。采用LAM和LdT治疗的患者，根据24周治疗过程中的乙肝病毒的水平优化治疗方案。

2.2 耐药的处理 一旦发现耐药，及时采取有效的措施进行处理，可避免患者病情加重。一旦患者乙肝病毒量升高，应立即对其依从性进行检查，1个月后复查，进行基因型耐药检测，一旦发现基因型耐药，立即加用无交叉耐药的药物治疗。如LAM或LdT耐药，优先选择加或换用TDF[4]；ADV耐药，优先选择加或换用ETV；如ETV耐药，加或换用TDF或者加用ADV；如TDF耐药，加或换用ETV。在耐药的治疗中，由于是采用加其他的抗病毒药物或者换抗病毒药物治疗，使多药耐药的发生几率升高，因此，在开始治疗中，就尽量选择高抗病毒效力、高耐药基因屏障治疗。

2.3 耐药的预防 了解患者的治疗历史，第一次治疗时，尽量选用抗病毒效力高，耐药基因屏障高的单一药物进行治疗，其中ETV和TDF是首选。加强对医护人员NAs治疗的管理和预防教育；在使用药物治疗时，注意尽可能不用使用低耐药基因屏障药物进行单药序贯治疗，以降低耐药的发生率；医护人员在治疗是对不适应NAs治疗的患者坚决不能使用该类药物治疗[5]。

作者单位：471009郑州大学附属洛阳中心医院

3 结束语

在使用NAs治疗CHB患者时，要根据患者的实际情况，制定合适的用药方案，并根据患者的治疗过程，不断的优化治疗方案，在药物治疗过程中，要对患者及时进行检测，一旦发现发生耐药或者有发生耐药的趋势，应及时予以处理和救治，防止患者病情加重。总而言之，要加强对NAs治疗CHB患者时的耐药管理，尽量避免出现耐药。

[1]参加乙型肝炎耐药讨论会．核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理[J]．中国病原生物学杂志．2012,7(12):942-949．

[2]乙型肝炎病毒耐药专家委员会．乙型肝炎病毒耐药专家共识[J]．中华实验和临床感染病杂志:电子版,2009,3(1):72-79．

[3]耐药管理讨论会专家．核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理[J]．实用肝脏病杂志,2013,16(1):1-6．

[4]孙秘书,王贵强，张伟．拉米夫定经治慢性乙型肝炎患者治疗现状调查分析[J]．中国预防医学杂志,2012,13(1):18-22．

[5]参加乙型肝炎耐药讨论会专家．核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理[J]．肝脏．2013,18(1):1-10．

R512．62

B