宫艳美 韩福才

EGFR敏感突变肺腺癌患者EGFR-TKIs耐药后续治疗疗效分析

宫艳美 韩福才

目的探讨EGFR基因敏感突变肺癌患者TKIs治疗耐药后后续疗效差别。方法 收集EGFR基因敏感突变、吉非替尼治疗出现获得性耐药并且临床资料完整的非小细胞肺癌患者27例。分析耐药后采取的治疗措施及无疾病进展时间。结果 27例患者中位无疾病进展时间为8.2月［95% CI(4.5, 11.9)］。后续治疗模式可分为四类, 包括标准化疗、靶向治疗、化疗联合靶向治疗及联合放疗的综合治疗。四组的PFS分别为5.6月、8.2月、10.1月及 9.1月, 然而四组间PFS差异无统计学意义(P=0.953＞0.05)。结论 对于EGFR-TKIs获得性耐药的肺腺癌患者, 不论采取何种治疗措施, 疗效相仿。

非小细胞肺癌；吉非替尼;获得性耐药；后续治疗

目前表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)已成为具有EGFR敏感突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线首选治疗。然而所有患者不可避免的出现获得性耐药。针对该类患者, 尚未标准的后续治疗。本研究旨在通过回顾性分析获得性耐药患者的后续治疗, 探讨不同治疗模式疗效的差别。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2011年5月～2013年10月于本院病理科证实存在EGFR基因敏感突变、行吉非替尼治疗出现获得性耐药的27例NSCLC患者资料。患者中位年龄59岁(40～67岁), 性别比例接近。多数患者无吸烟史(66.7%)。病理类型多为腺癌, 仅1例患者为腺鳞癌, 均证实存在EGFR基因敏感突变, 其中18外显子突变及20外显子突变(非T790M突变)各1例。吉非替尼作为一线治疗或二线治疗分别为13例及14例。吉非替尼既往疗效为完全缓解(complete response, CR)或部分缓解(partial response, PR)的患者共7例。临床分期检查主要包括体格检查、血液学检查、支气管镜检查、胸部CT、腹部CT、脑核磁和骨扫描等, 采用AJCC第7版TNM分期确定为Ⅳ期的NSCLC。组织来源包括原发病变活检标本、转移部位活检标本及淋巴结穿刺活检标本, 所有标本均通过直接测序法明确是否存在EGFR敏感突变。入组患者的临床资料完整且具有可测量或可评估病灶。

1.2 方法 收集本院病理科证实存在EGFR基因敏感突变、吉非替尼治疗出现获得性耐药并且临床资料完整的非小细胞肺癌患者的临床资料, 分析耐药后采取的治疗措施及无疾病进展时间。

1.3 疗效评价标准［1］主要观察指标为无疾病进展时间(PFS)。无疾病进展时间为从吉非替尼治疗进展后第1次行后续治疗至疾病再次进展、末次随访或任何原因导致患者死亡的时间。至最后一次随访时间未出现疾病进展的数据按照截尾数据处理。

1.4 随访 末次随访时间截至2014年2月。

1.5 统计学方法 采用SPSS17.0统计学软件进行统计分析。采用Kaplan-Meier法进行生存分析, 计量资料以均数±标准差表示, 采用t检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 根据探索TKIs耐药后治疗模式的回顾性研究, 将TKIs治疗后疾病进展分为快速进展(5例)、缓慢进展(21例)及局部进展(1例)。该27例患者后续治疗模式可分为四类, 分别为标准化疗、TKIs治疗、化疗联合TKIs治疗及联合放疗的综合治疗。

2.2 生存分析 中位随访时间为18.2个月。中位无疾病进展时间为8.2个月［95% CI (4.5, 11.9)］。四组后续治疗模式的PFS分别为5.6、8.2、10.1、9.1个月, 四组间PFS差异无统计学意义(P=0.953＞0.05)。

3 讨论

针对EGFR基因敏感突变晚期初治肺癌患者的临床研究显示EGFR-TKIs的有效率为70%～80%, PFS较化疗患者明显延长, 但绝大多数患者可产生获得性耐药。获得性耐药的标准为：①既往接受EGFR-TKIs单药治疗;②经证实存在EGFR基因突变或经RECIST评价标准评价为疗效PR或CR,或接受EGFR-TKIs治疗后临床获益明显且临床疗效(SD)持续(≥6个月)；③在诊断PD(RECIST)前至少30 d内患者持续接受EGFR-TKIs治疗；④停止EGFR-TKIs治疗后, 开始新的治疗前未接受过全身抗肿瘤治疗。

目前研究已明确EGFR-TKIs获得性耐药的主要机制是T790M突变9及c-MET癌基因扩增。2014年ASCO已公布AZD9291、CO1686等针对耐药突变的第三代TKIs的疗效,例如AZD9291针对T790M突变的肺癌患者, 缓解率达64%。

然而NSCLC患者TKIs治疗进展后, 再次活检的意向性及可行性较差, 临床很难得知获得性耐药相关基因突变类型,并且初显疗效的第三代TKIs尚未上市。且目前针对EGFRTKIs获得性耐药无标准治疗。因此本研究对EGFR-TKIs获得性耐药患者进行回顾性分析, 探讨耐药后不同治疗模式的PFS, 进而了解不同治疗模式是否存在疗效差别。

探索TKIs耐药后治疗模式的回顾性研究根据疾病控制时间、肿瘤负荷状态、临床症状三项指标, 将TKIs治疗后进展的患者分为快速进展组、缓慢进展组及局部进展组。缓慢进展组中, 继续行TKIs治疗组的OS明显优于改用化疗组(39.4个月VS 17.8个月, P＜0.05)。在快速进展组, 继续行TKIs治疗与改用化疗的OS分别为18.6个月及23.9个月(P＞0.05)。局部进展组继续TKIs治疗与改用化疗疗效相近(P＞0.05)。据此研究结果, 缓慢进展组继续TKIs治疗较化疗获益更多, 快速进展组停止TKIs治疗符合临床实践, 局部进展的患者可继续TKIs治疗, 若改用化疗可能降低其生活质量。

NSCLC患者TKIs耐药后再次行EGFR-TKIs的回顾性研究, 其中3例肺癌患者吉非替尼治疗进展后立即改用厄洛替尼, 8例在再次行TKIs前行化疗。第2次选用吉非替尼或厄洛替尼差异无统计学意义(P＞0.05)。

关于吉非替尼治疗进展后继续吉非替尼或培美曲塞联合铂类治疗的IMPRESS研究的观察终点为PFS及客观缓解率。目前研究结果显示两组PFS均为5.4月, 客观缓解率分别为31%及34%, 差异无统计学意义(P＞0.05)。该研究作者指出, TKIs耐药后行TKIs联合化疗可能并不是最有效的治疗［2,3］。

由于现有研究结果不一致, TKIs耐药后尚未确定最佳治疗方案。回顾性研究表明四组后续治疗模式(标准化疗、TKIs治疗、化疗联合TKIs治疗及联合放疗的综合治疗)PFS无统计学差异。本研究的局限在于病例数较少, 如化疗联合TKIs治疗组仅2例, 故需扩大样本量进一步明确不同治疗模式之间疗效是否存在差异。

综上所述, 随着EGFR-TKIs广泛应用, 耐药问题日趋明显。在不断探索针对耐药机制的新药的过程中, 还需充分利用现有治疗方式, 以期延长患者无进展生存时间及总生存时间。

［1］ 赫捷, 陈万青.2012中国肿瘤登记年报.北京:军事医学科技出版社, 2012:36-39.

［2］ Piyathilake CJ, Frost AR, Manne U, et al.Differential expression of growth factors in squamous cell carcinoma and precancerous lesions of the lung.Clin Cancer Res, 2002, 8(3):734-744.

［3］ Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al.Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of nonsmall-cell lung cancer to gefitinib.N Engl J Med, 2004, 350(21): 2129-2139.

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.12.128

2015-01-20］

044000 山西医科大学(运城市中心医院)