姚志灵 陈亮 刘文浩

胰岛素对老年糖尿病患者氧化应激影响的研究进展

姚志灵 陈亮 刘文浩

氧化应激在糖尿病发生发展中发挥着重要作用。胰岛素不仅能控制血糖, 还能改善胰岛β细胞的功能, 降低糖尿病患者氧化应激状态, 尤其对于老年糖尿病患者, 能延缓糖尿病并发症的发生及降低心血管事件。本文就胰岛素及其类似物对老年糖尿病患者氧化应激的影响进行综述。

胰岛素；老年糖尿病；氧化应激

糖尿病的患病率在全球范围呈不断上升趋势, 给患者造成很大的经济和心理负担, 降低了生活质量。完善糖尿病患者的治疗、减少糖尿病并发症的发生率和死亡率成为治疗的首要目标。糖尿病患者体内存在较高的氧化应激状态, 胰岛素及其类似物的应用能减轻氧化应激损伤、延缓糖尿病并发症的发生。

1 氧化应激的特点

氧化应激［1］是指体内活性分子例如活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)等生成过多和(或)清除减少, 打破了氧化与抗氧化之间的平衡。正常生理状态下, 机体自由基的生成和清除维持在相对稳定状态, 葡萄糖和脂等物质在线粒体代谢过程中产生少量ROS, 可杀死有害微生物、调节免疫力及合成重要的生命物质, 但当蛋白质发生非酶促反应或脂质过氧化反应的过程中产生大量ROS, 且抗氧化酶的活性下降、对氧自由基清除作用减弱时, 就会使ROS在体内蓄积过多,形成氧化应激, 损伤机体组织细胞, 这与动脉粥样硬化及糖尿病的发生发展都密切相关［2］。

2 糖尿病患者氧化应激的特点

Gohel等［3］认为氧化应激和炎症是糖尿病重要组成部分,与血糖控制不达标、病程延长及并发症的产生有关。氧自由基主要通过以下几种途径损伤胰岛β细胞引发糖尿病［4］：① 氧化应激产生大量的ROS可以直接攻击胰岛β细胞膜中的多不饱和脂肪酸, 产生过多有细胞毒性的脂质过氧化物,影响细胞膜正常生理功能；②胰腺十二指肠同源盒(PDX-1)是一种在胰腺中特异性表达的转录因子, 负责调控胰腺的分化发育、胰岛β细胞胰岛素基因的转录, ROS可使 PDX-1合成下降, 降低胰岛素基因的转录, 减少胰岛素合成和释放；③氧自由基作为信号分子激活一些应激敏感通路, 调节相关因子的表达, 诱导胰岛β细胞的凋亡；④长期高血糖负荷会使机体通过线粒体途径产生过量的 ROS, 干扰胰岛素信号转导, 引起外周组织对胰岛素的抵抗；⑤3-磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)是线粒体电子呼吸链中参与ATP合成的一种必需酶, ROS可明显降低GAPDH的活性, 致使ATP合成不足,使葡萄糖刺激的胰岛素第一时相分泌减少, 这也是糖尿病及其并发症的基本病理机制［5］。

Ren CJ等研究发现内质网应激可能是长期高血糖诱导糖促胰岛素受损的重要机制, 而氧化应激在损害胰岛β细胞活力上显得更为重要。Modak等［6］认为, 控制高血糖能改善氧化应激的特性, 实际上是提高了细胞抗氧化应激的能力。细胞和体外组织模型［7］显示氧化应激与胰岛素抵抗的发展有因果关系。Liu等［8］的研究表明, 在预防胰岛素抵抗方面,减少广泛存在的氧化损伤可能比改善线粒体功能更加适用。细胞和动物试验［9］表明, 氧化应激可能在2型糖尿病患者胰岛β细胞功能不全和胰岛素抵抗中起主要破坏作用, 使胰岛素的合成及分泌减少, 而胰岛素的绝对或相对不足又进一步加重自由基代谢紊乱, 形成恶性循环。因此尽早打断上述恶性循环, 恢复胰岛素敏感性及胰岛β细胞功能, 对延缓糖尿病病情进一步的恶化至关重要。

3 胰岛素对糖尿病患者氧化应激的影响

外源性胰岛素除具有降糖作用外, 还有显著的抗炎效果, 能改善胰岛素抵抗、保护胰岛β细胞以及显著的抗动脉粥样硬化, 并减少氧自由基对靶器官的损害。胰岛素可以通过调整抗氧化酶的浓度抑制氧化应激, 也可能通过抑制NADPH氧化酶的表达直接抑制脂质过氧化［10］。

使用胰岛素对2型糖尿病患者进行降糖治疗, 随着时间推移可以降低氧化应激。陶松桔等［11］研究证实, 短期胰岛素泵强化治疗与传统的胰岛素治疗相比, 除了能有效而平稳的降低血糖水平, 缓解对胰岛β细胞的高糖毒性作用, 还可以增加超氧化物歧化酶(SOD)水平, 减少全身炎症反应事件的产生。Monnier等［12］通过采用短期速效胰岛素与长效胰岛素联合治疗初诊2型糖尿病患者, 结果发现, 对于初诊2型糖尿病患者, 胰岛素不仅能很好的控制血糖, 还能有效修复和改善胰岛功能, 降低氧化应激水平。赵国莉等［13］的研究表明, 通过胰岛素泵皮下连续注射法(CSII)模拟生理性胰岛素分泌模式, 可以快速控制血糖, 同时还可以抑制脂肪分解, 减轻糖毒性和脂毒性对胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性的损害。随着胰岛β细胞功能的改善, 体内抗氧化剂SOD的含量也随之增加, 也就是说氧化应激得到了一定程度的改善。

另有研究［14］显示：胰岛素引发的低血糖中, 抗氧化能力、总硫醇浓度、SOD活力随着胰岛素诱发的低血糖而下降。由此可见, 胰岛素对糖尿病患者体内的氧化应激状态的影响并非是单纯有益的, 当胰岛素诱发低血糖时, 可以加重氧自由基对组织的损伤。只有在不引起患者低血糖的情况下, 才能使患者获益。

4 小结

氧自由基可通过多种方式和途径损伤胰岛β细胞和(或)诱发胰岛素抵抗, 在糖尿病的发生发展中起着重要作用。糖尿病是冠心病的独立危险因素, 冠心病与糖代谢异常有着非常密切的关系。研究发现非糖尿病的血糖代谢异常和糖尿病均可加重老年冠心病患者冠状动脉病变的范围和严重程度［15］。糖尿病早期胰岛β细胞的损伤是可以逆转的, 因此,早期诊断糖代谢异常并及时干预对于预防大血管事件尤为必要。老年糖尿病患者病情发现晚、病程长、胰岛细胞功能差、并发症多, 临床上往往很难达到满意的治疗效果。研究表明,胰岛素强化治疗对于老年糖尿病患者来说, 显著改善胰岛β细胞功能, 并有效降低微血管及大血管并发症［16］。但是, 老年糖尿病患者由于自身疾病的特点, 血糖波动幅度大, 容易发生低血糖。因此, 理想的治疗方案应是在良好控制血糖的基础上减少低血糖的发生率, 同时减轻氧化应激损伤。对于初诊2型糖尿病患者早期应用胰岛素及其类似物可以最大程度的减轻糖尿病患者体内的氧化应激状态, 延缓糖尿病并发症的发生, 降低心血管事件的发生风险［17］。此外, 临床上对于血糖偏高的初诊2型糖尿病患者, 除了要积极降糖、降脂外, 还应该使用抗氧化剂如维生素C、维生素E保护胰岛β细胞。目前, 胰岛素及其类似物减轻氧化应激反应的具体机制尚未研究彻底, 有待于进一步探索。

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Research progress in influence of insulin on oxidative stress in senile diabetes mellitus patients

YAO Zhi-ling, CHEN Liang, LIU Wen-hao.
Weifang Medical University, Weifang 261041, China

Oxidative stress plays an important role in occurrence and progression of diabetes mellitus.Insulin can not only control blood glucose, but also improve pancreatic β cell function and reduce oxidative stress in diabetes mellitus patients.Moreover, it can suspend occurrence of diabetic complications and reduce cardiovascular events in senile diabetes mellitus patients.This paper provided a summary for influence of insulin and its analogue on oxidative stress in senile diabetes mellitus patients.

Insulin; Senile diabetes mellitus; Oxidative stress

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.26.205

2015-04-20］

山东省潍坊市卫生局科研项目(项目编号：2011075)

261041 潍坊医学院(姚志灵 刘文浩)；潍坊市人民医院保健二科(陈亮)

陈亮