李　娟　蒋中伟　莫新刚　陈　巍(燕山大学体育学院，河北　秦皇岛　066004)

运动性肌细胞因子表达与慢性非传染性疾病防治研究进展

李娟蒋中伟莫新刚1陈巍2(燕山大学体育学院，河北秦皇岛066004)

〔关键词〕运动性肌细胞因子;慢性非传染性疾病

1中国人民解放军281医院心血管内科2河北科技师范学院体育系

第一作者:李娟(1982-)，女，硕士，讲师，主要从事体质与健康研究。

全球范围内死亡率的60％是由慢性非传染性疾病引起的〔1〕。在导致慢性非传染性疾病集群过程中可能存在所谓“社会关系网络”。体力活动缺乏是这个“社会关系网络”中的重要环节〔2〕。研究已经从多个角度认识到体力活动缺乏与慢性非传染性疾病的关系，虽然这些疾病有高度分化的病理特征，但却处于共同的“代谢网络”〔1，2〕。体力活动缺乏使内脏脂肪堆积进而激活炎症通路，使机体长期处于慢性低度炎症状态，促进了慢性非传染性疾病的发生与发展〔3〕。因此，很多研究将脂肪组织视为慢性非传染性疾病防治的关键〔4〕，但越来越多证据表明体力活动缺乏诱导的肌肉质量与力量丧失与慢性疾病普遍流行密切相关，而且骨骼肌作为重要的内分泌器官，通过运动训练改善其功能可有效防治慢性非传染性疾病〔5，6〕。近年来研究开始关注运动通过调节骨骼肌的肌细胞因子表达与分泌来改善慢性非传染性疾病的相关机制。本文对几种与运动相关的肌细胞因子及其与慢性非传染性疾病发病因素的关系作一综述。

1　骨骼肌功能异常与慢性非传染性疾病

一般认为，体力活动缺乏及高脂膳食导致体内能量长期处于正平衡时，会使体内脂肪细胞能源物质储存过多，促使脂肪组织释放多种脂肪细胞因子钝化胰岛素信号降低骨骼肌对血糖的吸收〔7〕。但这些脂肪细胞因子进入循环后将不可避免的诱发炎症，损伤内皮，某些脂肪细胞因子甚至导致肥胖及心血管疾病〔8〕。因此，很多研究将脂肪组织视为慢性非传染性疾病防治的关键靶组织〔4〕，但最近的研究发现骨骼肌内分泌功能的下降在慢性非传染性疾病发展中起关键作用〔9，10〕。Takuo等〔11〕发现2型糖尿病患者肌肉力量与胰岛素敏感度呈正相关。还有证据表明体力活动下降引起肌肉质量丢失是造成安静代谢率降低的重要因素〔12〕。慢性非传染性疾病患者普遍存在的慢性低度炎症状态在骨骼肌内分泌功能障碍中也同样扮演了重要角色，炎症信号的激活可能主要通过增加肌肉蛋白降解、减少肌肉蛋白合成与修复、促进肌细胞凋亡、抑制肌细胞再生等途径影响骨骼肌功能〔13，14〕。慢性非传染性疾病患者体内的炎症反应主要由巨噬细胞浸润脂肪组织引起，慢性炎症可诱导骨骼肌发生胰岛素抵抗，促进骨骼肌蛋白分解严重削弱肌肉功能〔5，7，8，11〕。而且，炎症引发的骨骼肌胰岛素抵抗在体力活动缺乏所致的慢性非传染性疾病中处于中心环节〔11〕。胰岛素抵抗成为孕育多种慢性非传染性疾病的“共同土壤”。由此可见，骨骼肌功能异常是慢性非传染性疾病发病的重要诱因。

2　肌细胞因子的生物学释义

运动中机体物质代谢与能量代谢会出现明显变化，此时中枢神经兴奋性及其他器官功能的改变尚未完全满足运动需要，骨骼肌可能在运动开始后释放某些信号物质作用于各种调节器官(如肝脏、脂肪组织等)及骨骼肌本身〔15〕。骨骼肌作为人体内最大的内分泌器官，在收缩过程中会产生一类生物活性物质影响其他组织和器官的代谢过程〔10〕。丹麦哥本哈根肌肉研究中心的研究人员对运动应激反应变化最为明显的细胞因子白细胞介素(IL) -6进行了大量富有成效的开创性研究〔15〕。结果表明，骨骼肌分泌的IL-6就是人们要寻找的运动中肌肉与其他器官进行信号联络的分子之一，并确认了肌源性IL-6在调节运动代谢过程中具有举足轻重的作用。Pedersen等〔16〕提议，将骨骼肌产生并释放的对机体其他组织器官产生生物学效应的细胞因子称为“肌细胞因子”。肌细胞因子的发现为解释肌肉如何将信息传达到其他器官提供了分子生物学基础。运动引发肌细胞因子释放数量增加提示肌肉收缩活动与内分泌-免疫网络之间存在某些重要联系〔15，16〕。并且，这些肌细胞因子可能参与了运动防治慢性非传染性疾病的过程，迄今发现的与运动训练关系密切的肌细胞因子名单除了IL-6以外，还包括IL-8，IL-15，脑源性神经营养因子(BDNF)，促红细胞生成素(EPO)、白血病抑制因子(LIF)等〔15，17，18〕。

3　运动对主要肌细胞因子的调节作用

3.1肌源性IL-6 IL-6由于其来源细胞不同，且转录后修饰的程度也有差异，因此，分子量在22～27 kD之间变化〔15〕。IL-6是首先发现并且研究最多的肌细胞因子。实际上，IL-6基因在骨骼肌内属于沉默基因，但肌肉收缩可将其迅速激活〔19〕。既往研究发现运动中血浆IL-6水平可增加数百倍，而在参加超长距离跑后，受试者血浆IL-6甚至增加数千倍〔20〕。血浆IL-6水平对运动强度极为敏感，因此，运动中血浆IL-6水平可间接代表参与收缩的肌肉量〔15，19〕。一方面，运动后骨骼肌对IL-6释放明显增加，并且提高了胰岛素敏感度;但另一方面，IL-6也被认为是一种炎症因子，其血浆IL-6长期处于较高水平与肥胖及胰岛素抵抗有关〔16〕。然而，随着相关研究开展，人们逐渐认识到运动过程中肌肉收缩诱导IL-6在骨骼肌细胞局部可通过激活腺苷酸(AMP)活化蛋白激酶(AMPK)途径发挥其积极的生物学效应，并且进入血液循环后以激素作用方式对其他器官发挥作用〔15〕。在骨骼肌细胞内部，肌源性IL-6通过gp130Rβ/IL-6Rα二聚体激活AMPK和(或)磷脂酰肌醇激酶(PI3K)，增加骨骼肌对葡萄糖的摄取及对脂肪酸的氧化，肌源性IL-6也可以内分泌方式增加运动时肝脏葡萄糖输出及脂肪组织的脂解速率〔16〕。同时，肌源性IL-6的产生受骨骼肌细胞内糖原可用量的调节，提示IL-6在骨骼肌内还充当“能源传感器”的角色〔17〕。此外，肌源性IL-6可能还会抑制低水平肿瘤坏死因子(TNF) -α产生，后者是诱导胰岛素抵抗的重要因素〔17〕。由此可见，肌源性IL-6是运动锻炼促进健康的一个重要调节因子，这与其他细胞分泌的IL-6的生物学作用是不同的。

3.2IL-8 IL-8是中性粒细胞的趋化因子研究还发现IL-8具有诱导血管生成的作用〔21〕。力竭性运动特别是肌肉的离心收缩可以引起血浆IL-8水平的显著增加，另一方面，向心性肌肉收缩如自行车运动或中等强度的划船运动后，血浆IL-8水平均无显著性改变，但随着运动强度加大也可引起其血浆水平在局部上升〔22，23〕。而受试者在进行3 h跑台运动后，组织活检显示骨骼肌IL-8 mRNA升高数倍，同时还伴随着血浆IL-8水平显著增加，同样自行车运动1 h后，虽然血浆IL-8水平没有显著变化，但骨骼肌IL-8 mRNA水平却显著升高〔24〕。上述研究说明IL-8在骨骼肌中的表达增加主要由肌肉的离心收缩诱导，这既可使骨骼肌IL-8基因表达增加，又可在恢复期引起血浆蛋白水平明显增加〔23〕。但另一方面肌源性IL-8的具体生物学作用尚未完全阐明，有研究认为肌肉离心收缩引发肌源性IL-8释放增加在一定程度上可能是由于炎症反应所致，而肌肉向心收缩时，运动引发骨骼肌对IL-8的短暂释放也有所增加，但这种释放却不足以增加血浆IL-8水平〔25〕。这表明肌源性IL-8可能是以内分泌或旁分泌的方式在局部发挥其生物学作用的。肌源性IL-8主要功能的发挥可能与趋化因子(CXC)受体1和2相关，一般认为，其化学趋化作用主要通过CXC受体1完成，而CXC受体2作为IL-8刺激血管形成的主要受体，其主要在微血管内皮细胞表达〔21〕。研究显示自行车运动后受试者骨骼肌CXC受体2 mRNA表达显著升高，免疫组化研究证实血管内皮细胞出现CXC受体2表达增加的同时，在肌纤维内也有增加〔25，26〕。这表明，向骨骼肌心收缩诱导CXC受体2主要表达在肌纤维的血管内皮细胞。这将会在很大程度改善骨骼肌血供，促进骨骼肌整体功能提高。

3.3IL-15 IL-15是一种分子量约为14～15 kD的细胞因子，其在体内存在两个异构体，一个由细胞分泌的包括含48个氨基酸残基的长链信号肽，另一个是含有21个氨基酸残基的短链信号肽，其一般位于细胞内〔16〕。目前认为，IL-15主要是通过与其异源三聚体受体相互作用实现其生物学功能〔16〕。对于人体骨骼肌而言，IL-15的生物学作用主要是诱导肌细胞中的肌球蛋白重链分化并积聚，而这种生物学作用独立于胰岛素样生长因子(IGFs)〔14〕。与其他组织相比，骨骼肌中的IL-15 mRNA与其蛋白水平均较高，因此，IL-15已被确定为是肌肉生长过程中调节合成代谢的关键生物活性物质〔27〕。除了能够促进骨骼肌合成代谢外，研究还发现IL-15在调节脂代谢方面也显示了极为重要的作用，有证据表明血液循环中IL-15水平升高会诱导体脂肪含量显著减少，同时骨矿物质含量显著增加，而瘦体重或其他细胞因子水平并无明显变化〔27〕。值得注意的是，人体实验显示血液循环中IL-15水平仅与躯干脂肪含量呈负相关，而与四肢脂肪含量则不存在这种关系〔28〕。动物实验显示，利用转基因技术使小鼠骨骼肌高度表达IL-15后，内脏脂肪含量显著降低，但皮下脂肪组织则没有发生显著变化〔16〕。还有研究显示一次力量训练即可诱导骨骼肌IL-15 mRNA显著增加，但这主要发生在Ⅱ型肌纤维，并在一定程度上促进了Ⅱ型肌肥大〔29〕。

3.4BDNF BDNF是1982年首次发现的，其广泛分布于中枢神经系统内，对神经元存活、分化、生长发育起重要作用〔30〕。有报道称阿尔茨海默病患者海马样本显示BDNF mRNA水平与血浆蛋白水平均显著降低，严重抑郁症患者血清BDNF水平与正常人比较也明显下降，因此，血浆BDNF被认为是老年妇女记忆减退和一般认知功能降低的生物标志物，同时其还被证明是中老年妇女死亡风险预测因子〔31〕。研究还发现血浆低水平BDNF与肥胖及2型糖尿病发生发展也存在密切关系〔32〕。人体实验显示，高血糖环境可明显抑制BDNF水平输出。这在一定程度上解释了低水平BDNF与2型糖尿病及胰岛素抵抗之间的关联〔16〕。这些研究结果提示BDNF在胰岛素抵抗与能量平衡的过程中可能起重要的链接作用。最近的研究发现，人体运动后骨骼肌BDNF mRNA和蛋白表达均增加，然而并未发现血液循环中BDNF水平上升〔30〕。此外，有证据表明电刺激肌肉可使骨骼肌BDNF mRNA和蛋白表达增加〔16〕。研究显示8 w跑台训练可以提高出生早期大鼠腓肠肌BDNF蛋白表达水平，同促进神经-肌肉接头发育〔33〕。同时，需要强调的是，BDNF还可通过增加AMPK磷酸化和乙酰辅酶A羧化酶(ACC)活性进而促进骨骼肌对脂肪酸氧化能力，而骨骼肌氧化能力的提高对改善脂肪代谢及体成分具有重要意义〔31〕。

3.5EPO人体中的EPO主要是由肾脏和肝脏分泌的，其能够刺激幼稚红细胞的增生，血红蛋白化和红细胞的成熟，提高血液的载氧能力，研究认为EPO也是一种重要的肌细胞因子(Myokine)，研究人员利用电转移基因手段使小鼠骨骼肌过度表达EPO后发现，小鼠血清EPO和血红蛋白水平均显著增加数百倍〔16〕。对肥胖小鼠进行EPO转基因后，仅12 w肥胖小鼠体重就减少了23％，双能X射线(DXA)扫描显示其脂肪组织减少了28％，并认为这是其体重下降的主要原因，同时肥胖小鼠空腹胰岛素水平和糖耐量均得到显著改善，当骨骼肌表达EPO后肌肉体积即可增加14％，同时骨骼肌血管生成率还增加了25％，这使得骨骼肌对脂肪酸的氧化能力显著增加〔34〕。然而，电转移基因手段使骨骼肌过度表达EPO形成的人工模型，并不证明运动过程中EPO是由骨骼肌细胞分泌的。研究发现运动锻炼可以使受试者腿部肌肉分泌EPO入血，血浆EPO水平明显提高〔34〕。进而证明了EPO属于Myokines范畴，其可能以旁分泌和内分泌的方式影响其他器官代谢状态。研究显示运动可以引起骨骼肌EPO受体(EPOR) mRNA和EPOR相关Janus激酶(JAK) 2的磷酸化显著增加〔16，34〕，提示EPO信号可能是通过EPOR参与了运动诱导骨骼肌产生生物适应的过程。3.6 LIF LIF是1984年在大鼠骨髓样白血病M1细胞内发现的，其属于IL-6细胞因子家族中的一员，最初观察到的LIF功能主要与髓系白血病细胞终末分化有关，具有促进凋亡和抑制增殖的作用〔35〕。但今天LIF已知的功能包括刺激血小板形成，造血细胞增殖，骨细胞与神经元形成，肌肉卫星细胞增殖等。LIF可在多种细胞中表达，包括活化的T细胞、单核细胞、肝成纤维细胞、骨髓基质细胞及骨骼肌细胞。对于骨骼肌细胞而言，LIF可在Ⅰ型肌纤维内低水平表达，其功能与骨骼肌纤维的增长与再生有关〔35，36〕。Broholm等〔37〕首先证明有氧运动可显著增加LIF在人类骨骼肌的表达。受试者以60％最大摄氧量进行3 h自行车运动后，肌组织活检显示LIF mRNA在骨骼肌表达增加了约4倍，运动停止后逐渐降低至安静水平〔37〕。相关研究认为人体骨骼肌LIF mRNA和蛋白表达的增加主要是因为受到胞质内Ca2+载体与离子霉素刺激引起的，这被认为是运动诱导骨骼肌LIF表达与分泌的主要分子生物学机制。因此，在骨骼肌收缩过程中胞质Ca2+浓度的变化可能是神经肌肉活动改变LIF基因转录主要信号〔36，37〕。迄今为止，很多研究小组都证实了LIF在诱导卫星细胞和成肌细胞增殖方面具有的重要作用，同时LIF还可以防止卫星细胞和成肌细胞过早分化，这些环节涉及JAK1，信号转导子和转录激活子(STAT1)和STAT3等级联信号的激活〔38〕。但LIF受体并不在成熟肌纤维表达，而主要在卫星细胞表达，提示LIF只对卫星细胞产生作用〔37〕。需要强调的是运动过程中，骨骼肌内LIF是以自分泌和(或)旁分泌方式发挥作用的，LIF主要与卫星细胞质膜附近的LIF受体结合，刺激卫星细胞增殖，参与肌肉适应及肌肉损伤后的再生。而且长期规律运动对LIF在骨骼肌表达与分泌是必要的。

4　肌细胞因子介导运动改善慢性非传染性疾病的主要机制

低水平体力活动可引起体脂肪过度累积，而越来越多的证据表明皮下脂肪组织量增加对机体健康的不利影响很小，甚至还有助于抵抗慢性非传染性疾病，而内脏与肌肉中存在较多脂肪时才会对机体健康造成不利影响〔8，11〕。这是因为内脏脂肪组织比皮下脂肪组织更容易诱发炎症反应，其中巨噬细胞浸润脂肪组织被认为是引发炎症的主要原因，当炎症发生时脂肪细胞的凋亡或坏死增加，使其储存脂肪能力受损，进而发生脂肪异位〔3～5〕。可见，低水平体力活动诱导的慢性炎症是胰岛素抵抗、动脉粥样硬化、心血管疾病及神经退行性病的重要诱因。规律运动对炎症相关慢性非传染性疾病的保护作用可能要归因于运动的抗炎作用，而运动中骨骼肌释放的某些肌细胞因子可能参与其中，这些生物活性物质除了能够促进肌细胞内环境稳定外，还参与了对多个器官功能的调节，如对肝脏、脂肪组织功能的调节等。目前认为主要肌细胞因子介导运动改善慢性非传染性疾病的相关机制主要如下。

4.1促进功能性器官内脂肪氧化抑制炎症的发展脂肪组织所释放的炎症因子在慢性非传染性疾病的发生与发展中起关键作用，有些肌细胞因子参与了运动的抗炎症过程。例如，肌源性IL-6在促进肝脏、骨骼肌等器官内脂肪组织氧化的同时能够显著抑制一些炎症因子的产生〔17〕; IL-15也具有调节内脏脂肪含量和抑制炎症发展的作用〔29〕。炎症水平的下降有助于骨骼肌、脂肪、肝脏等组织胰岛素敏感度的提升〔14〕，这对于改善器官功能是必要的。因此，抗炎症治疗是防治慢性非传染性疾病的重要策略。

4.2促进骨骼肌代谢能力提高机体安静代谢率骨骼肌含量减少引起的机体安静代谢率下降是慢性非传染性疾病的重要诱因〔12〕，肌肉收缩过程中所释放的某些肌细胞因子具有促进骨骼肌物质代谢的作用，研究显示肌源性IL-8可以刺激骨骼肌血管形成，LIF能够促进肌肉卫星细胞增殖，而BDNF与EPO也可使骨骼肌物质代谢能力明显提升〔25，26，32，37〕。可见，相关肌细胞因子参与了运动提高骨骼肌物质代谢能力与肌肉增大的过程，这将直接提高机体安静代谢率。

4.3改善骨骼肌功能促进运动能力慢性非传染性疾病患者普遍存在骨骼肌功能下降的现象，运动过程中产生的肌细胞因子除了降低炎症、改善骨骼肌胰岛素抵抗、增强骨骼肌脂肪酸氧化能力外，有些肌细胞因子可能还有助于改善慢性非传染性疾病患者神经-骨骼肌的工作能力。研究显示运动可以通过上调骨骼肌BDNF蛋白表达水平，促进神经-肌肉接头发育〔33〕，运动后IL-15表达的增加有利于骨骼肌Ⅱ型肌纤维的选择性增大〔29〕，这或许有助于骨骼肌减少相关疾病的康复。

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〔2013-12-15修回〕

(编辑杜娟)

通讯作者:陈巍(1981-)，男，博士，讲师，主要从事运动防治慢性病的生理学机制研究。

基金项目:国家自然科学基金(No．81472992) ;秦皇岛市社会科学联委托课题(No．201506174) ;燕山大学青年教师自主研究计划课题(No．14LGB030)

〔中图分类号〕R734.2

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2015) 16-467904-;

doi:10.3969/j.issn.1005-9202.2015.16.138