蔡海斌

（徐汇区中心医院，上海 200031）

肿瘤干细胞的靶向治疗策略

蔡海斌

（徐汇区中心医院，上海 200031）

肿瘤干细胞学说的出现使肿瘤干细胞靶向治疗成为肿瘤治疗的新途径。本文从肿瘤干细胞学说出发，对肿瘤干细胞靶向治疗策略的各种机制进行综述。

肿瘤干细胞；靶向治疗；治疗策略

肿瘤是危害人类健康的重大问题，对肿瘤起源、发生发展、诊断治疗等的研究从未间断。随着分子生物学与细胞生物学研究的不断进展，肿瘤干细胞学说已成为肿瘤起源的主导理论，随之而来的是人们对肿瘤治疗方法的重新思考。肿瘤的传统治疗主要包括手术治疗，化疗和放疗等，由于这些方法主要针对的是已分化并处于增殖期的肿瘤细胞，而非肿瘤的根源—肿瘤干细胞，所以即使大部分的肿瘤细胞被杀灭，但只要有一点点肿瘤干细胞的存在，即有可能引起转移与复发，导致治疗失败。基于这些理论，针对肿瘤干细胞的靶向治疗引起了人们的广泛关注，逐渐成为肿瘤治疗的新途径。

1　肿瘤干细胞学说

对肿瘤发生机制的研究由来已久，在一个半世纪以前即已有学者提出肿瘤起源于干细胞的假说，但一直未得到证实。1997年，Bonnet等［1］在将急性髓细胞白血病（AML）患者骨髓细胞移植入小鼠体内引起同类型白血病的实验中首次发现白血病干细胞（LSCs）；2003年，Dontu等［2］在乳腺癌细胞中分离出乳腺癌干细胞；此后，人们又陆续在急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤等其他血液系统肿瘤和前列腺癌、肺癌、胰腺癌等多种实体瘤中发现肿瘤干细胞［3］。肿瘤干细胞学说逐渐成熟，该学说认为肿瘤组织中存在肿瘤干细胞，具有自我复制与分化能力，是肿瘤发生、转移和复发的根源。关于肿瘤干细胞的起源，目前主要有两种说法：一种认为肿瘤干细胞来源于正常干细胞的突变，另一种认为肿瘤干细胞来源于通过去分化重新获得干细胞特性的祖细胞或已分化细胞［4］。

2　肿瘤干细胞的特性与耐药机制

2.1肿瘤干细胞的生物学特性：肿瘤干细胞与干细胞拥有许多相同的特性，但由于肿瘤干细胞的遗传学调控机制发生异常，因此它同时也具有一些其他的特性。肿瘤干细胞的生物学特性主要有：①自我复制更新能力；②多向分化潜能；③高增殖强致瘤能力［5］；④耐药性强［6］。

2.2肿瘤干细胞的耐药机制：肿瘤干细胞对传统治疗不敏感，与其具有强耐药性有密切关系，是导致肿瘤治疗失败和复发的主要原因。肿瘤干细胞的耐药机制主要有以下几点：①肿瘤干细胞表达耐药蛋白：如ABC（ATP binding cassette）转运蛋白的药泵作用将细胞内药物泵出，保护肿瘤干细胞免受细胞毒性药物的损伤，导致其耐药。②肿瘤干细胞多处于静息期。③抗凋亡基因表达导致凋亡逃逸。④DNA修复能力与自我更新能力。⑤端粒酶活性高［7］。

3　肿瘤干细胞的靶向治疗

肿瘤干细胞学说的发展引起靶向治疗的巨大进步，它从理论上克服了传统治疗方法无法从根本上治愈肿瘤，仍有转移复发可能的局限性，而针对肿瘤干细胞进行治疗，从根本上治疗肿瘤。目前肿瘤干细胞的靶向治疗策略只要有以下几种：

3.1针对肿瘤干细胞表面特异标志的靶向治疗：肿瘤干细胞表面多有独特表达的特异性标志，可与其他细胞进行区分，在临床中针对这些表面特异标志进行靶向治疗杀伤肿瘤干细胞是治疗肿瘤的有效途径。急性髓细胞白血病（AML）的肿瘤干细胞表面有CD123表达，与正常造血干细胞不同。CD123是白细胞介素-3受体α链（IL-3-α），Feuring等［8］通过实验证实白喉毒素-IL-3融合蛋白（DT388IL3）可杀伤AML肿瘤干细胞，但对正常造血干细胞无毒性。与此相似，80%～90%AML肿瘤干细胞表面表达CD33［9-10］，也可使用针对CD33的药物对AML进行靶向治疗，吉妥单抗即使其中的代表。与此类似，许多实体瘤也可针对其肿瘤干细胞表面所表达的特异标志进行靶向治疗，如卵巢癌表面标志物CA123，ER，PR［11］；三阴性乳腺癌表面标志物CK5/6、CK14、CK17、EGFR等［12］。

3.2针对肿瘤干细胞信号转导通路的靶向治疗：干细胞的正常功能有赖于多种信号转导通路的正常调控，肿瘤干细胞信号转导通路的调控作用异常，导致其增殖分化异常。所以，针对肿瘤干细胞信号转导通路进行靶向治疗是一种有效方法，常见的几种信号转导通路有：①Wnt信号途径：Hu等［13］使用Wnt信号途径干扰剂W1F1-Fc和sFRP1-Fc使E2F1、cyclin D1、c-myc等分子表达减少，促进肝癌细胞凋亡，同时抑制肿瘤血管形成抑制其生长。②Notch信号途径：Fan等［14］用GSI抑制成胶质细胞瘤Notch通路，发现GSI可下调成胶质细胞瘤干细胞表面标志的表达，降低其成瘤能力。③Hedgehog途径：Bar等［15］在人多形性成胶质细胞瘤（GBM）中检测到Hedgehog信号分子的异常表达，用其拮抗剂环王巴明处理后可显著抑制其克隆能力，降低其致瘤能力。

3.3诱导肿瘤干细胞分化的靶向治疗：肿瘤干细胞分化异常是肿瘤形成的一个重要原因，因此诱导肿瘤干细胞正常分化，是肿瘤治疗的一种重要方法。在这之中，全反式维甲酸最早被使用。Ohno等［16］发现，使用全反式维甲酸诱导分化治疗急性早幼粒细胞白血病后，将近90%的患者完全缓解，70%以上患者治愈。

3.4针对肿瘤干细胞微环境的靶向治疗：微环境是细胞生存的重要条件，对细胞的增殖分化起着重要调节作用。干细胞微环境，即niche，包括niche细胞，细胞外基质和来自niche细胞的可溶性因子。各种原因导致的微环境改变，可能导致正常干细胞转化为肿瘤干细胞，引起肿瘤发生。针对微环境的靶向治疗，对于肿瘤的治疗有着重要意义。Blyasnikova等［17］通过实验发现，将间充质细胞与肿瘤干细胞共同培养可使肿瘤细胞显著减少。

3.5针对端粒末端转移酶的靶向治疗：端粒酶的活化导致端粒维持，其在肿瘤干细胞的永生化中起重要作用。肿瘤干细胞与正常细胞相比，端粒酶活性更高，端粒长度更短。针对端粒末端转移酶的靶向治疗可特异性使肿瘤干细胞端粒缩短，引起其细胞周期停止，导致其衰老凋亡，而对正常细胞的损伤较小。Marian等［18］用端粒末端转移酶抑制剂GRN163L靶向治疗恶性胶质瘤（GBM），在体内体外实验中均取得良好疗效。

3.6使用正常干细胞靶向治疗肿瘤干细胞：Brown等［19］在实验中将NSC通过尾静脉注入裸鼠神经或非神经源性肿瘤模型中，结果发现NSC可通过周围脉管系统迁移进入颅内和颅外神经或非神经源性肿瘤区域。神经干细胞（NSC）具有极强的趋向并移入肿瘤的能力。如果以NSC为载体，将治疗基因加载于其之上，通过其趋向并移入肿瘤干细胞，可对肿瘤进行有效的靶向治疗［20］。

4　总结与展望

肿瘤干细胞学说是目前肿瘤起源的主导学说，以此学说为基础而实施的肿瘤干细胞靶向治疗策略是肿瘤治疗的新方向。与传统治疗方法相比，肿瘤干细胞靶向治疗通过消灭肿瘤干细胞，真正实现了从根本上治疗肿瘤，具有许多传统治疗方法所无法企及的优势。但目前关于肿瘤干细胞靶向治疗的研究还未完全成熟，仍有许多尚未解决的问题，仍需要进一步研究才能实现突破。如肿瘤耐药性的解决方法虽已有一些进展，但仍未完全解决；针对肿瘤干细胞表面特异标志的靶向治疗，还需要发现更多特异性标志物；只有对信号传导通路进一步深入了解，才能更有效的使用针对其的靶向治疗等等。目前对于肿瘤干细胞学说的研究正在加紧进行中，相信随着更多的研究成果出现，肿瘤干细胞的靶向治疗会有更大进展。

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