吴龙梅，李幸洲，田新利，李俊峡

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是威胁人类健康的常见病、多发病，其发病率呈逐年增高趋势。过去十年，阿司匹林联合P2Y12受体拮抗剂—氯吡格雷是冠心病患者抗血小板治疗的基石。然而，氯吡格雷对血小板活性抑制力低、个体差异大，据报道约15%～48%的患者存在氯吡格雷低反应现象[1-4]。越来越多的证据表明，血小板活性持续增高与不良临床预后相关，包括再缺血事件风险的增加[4,5]。另外，氯吡格雷还存在不可逆性结合P2Y12受体、需经肝脏转换、起效慢等缺点。虽然普拉格雷可在一定程度上克服上述缺点，但其明显增加大出血风险，限制了在临床中的应用。替格瑞洛作为一种新型口服抗血小板药物，随着PLATO研究结果的公布，在临床中的应用越来越广泛，下面将对替格瑞洛自身特点及临床研究进展作一综述。

1 药代动力学及药效学

替格瑞洛是一种选择性P2Y12受体抑制剂，能够迅速被吸收，中位达峰时间为1.5 h，主要经粪便排泄；在血浆、尿及粪便中共10种代谢产物，其中只有AR-C124910XX有活性，AR-C124910XX在血浆中也迅速出现，中位达峰时间为3.0 h[6]。替格瑞洛主要经CYP3A途径代谢，CYP3A4和CYP3A5是导致其代谢产物AR-C133913XX和ARC124910XX产生的主要酶类，因此替格瑞洛可能与强CYP3A抑制剂或诱导剂之间存在药物相互作用[7]，使用时应注意。尽管有研究发现[8]，年长患者较年轻患者替格瑞洛和ARC124910XX的AUC和Cmax增高，女性患者增高程度高于男性，但无临床意义。在严重肾功能损害及轻度肝功能受损的患者中亦未观察到明显差异[9,10]。因此，替格瑞洛无需根据年龄、性别、肝肾功能调整剂量。

替格瑞洛抑制血小板活性具有起效快、作用强的特点，ONSET/OFFSET研究[11]表明：替格瑞洛较氯吡格雷负荷剂量起效更快，约2 h左右血小板抑制程度达到最高；给药后24 h内任一检测时间点及维持治疗阶段，替格瑞洛抑制血小板聚集的程度均高于氯吡格雷，并且停药后药效终止也快。另外，替格瑞洛为非前体药物，不需肝脏代谢参与，避免了肝功能对药物作用的影响，且目前研究表明替格瑞洛不受ABCB1、CYP2C19基因型的影响，对氯吡格雷低反应患者同样有效[12]。

2 主要临床研究数据

DISPERSE研究[13]是一项随机、双盲、平行对照研究，该研究入选稳定型冠心病患者200例，随机分为替格瑞洛50 mg bid、100 mg bid、200 mg bid、400 mg qd及氯吡格雷标准维持剂量75 mg qd，结果表明，替格瑞洛剂量在50 mg bid时抑制血小板聚集不达标，400 mg qd时增加大出血风险，剂量在100 mg bid、200 mg bid时是安全的，且在呼吸困难和室性间歇方面耐受性较好，为以后临床研究的剂量选择提供了参考。

DISPERSE-2研究[14]是一项随机、双盲、双模拟的研究，进一步探讨了替格瑞洛的安全性、耐受性及药效学。该研究入选非ST段抬高心肌梗死患者990例，按照1:1:1比例随机分为替格瑞洛90 mg bid、180 mg bid和氯吡格雷300 mg负荷剂量后75 mg qd至12周。替格瑞洛组患者随机给予或不给予270 mg负荷量，氯吡格雷组既往服用过氯吡格雷的患者直接给予75 mg qd。所有患者中66%进行了诊断性冠脉造影检查，43%接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI），9%接受冠状动脉旁路移植术（CABG）。4周时三组主要出血的发生率分别为9.8%、8.0%、8.1%，无统计学差异。12周时三组总出血的发生率分别为10.9%、11.4%、9.9%，高剂量替格瑞洛组小出血事件的发生率增加。与不给予替格瑞洛负荷剂量患者相比，服用负荷剂量患者48 h内大出血和小出血的发生率升高。亚组分析中，既往未服用氯吡格雷的患者，4周时替格瑞洛组抑制血小板聚集程度高于氯吡格雷组；既往服用氯吡格雷的患者，氯吡格雷组血小板聚集率基线水平为38%，继续服用氯吡格雷无明显下降，而两种替格瑞洛剂量组血小板聚集率均明显下降。在安全性和耐受性方面，替格瑞洛组呼吸困难的发生率较高，呈剂量依赖性，27%在24 h内完全缓解，48%可持续超过15 d；替格瑞洛组室性间歇的发生率也较高，但不需要中断药物，也未观察到嗜睡、晕厥等临床症状。该研究表明，替格瑞洛抑制血小板聚集作用强于氯吡格雷，90 mg bid时是安全有效的，而180 mg bid的安全性稍差，90 mg bid更适用于临床。

RESPOND研究[15]是对稳定型冠心病患者接受氯吡格雷300 mg负荷剂量后有或无反应患者对替格瑞洛的反应性的研究。通过测量应用氯吡格雷前和后6～8 h的ADP诱导的血小板聚集率评价对患者氯吡格雷有或无反应。血小板聚集率的绝对变化≤10%定义为无反应。该研究为交叉设计，无反应和有反应患者随机接受氯吡格雷或替格瑞洛治疗14 d，然后无反应患者全部交换治疗，有反应患者一半改为替格瑞洛，另一半继续接受氯吡格雷治疗。氯吡格雷改为替格瑞洛患者，血小板聚集率从59%下降至35%（P＜0.0001），而替格瑞洛再次改为氯吡格雷治疗时，血小板聚集率明显升高。该研究进一步表明，对氯吡格雷无反应或低反应患者，替格瑞洛可以作为氯吡格雷的替代药物，且抑制血小板聚集效果优于氯吡格雷。

PLATO研究[16]是一项随机、双盲、双模拟、多中心、事件驱动的Ⅲ期临床研究，该研究入选了来自43个国家、862个中心的18624例急性冠脉综合征（ACS）（包括不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死）患者及初始接受药物治疗、PCI或CABG的患者，旨在比较替格瑞洛（180 mg负荷剂量后90 mg bid维持）和氯吡格雷（300～600 mg负荷剂量后75 mg qd维持）用于ACS患者抗血小板治疗的疗效及安全性。所有患者均服用阿司匹林。12个月时，与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组心血管死亡、心肌梗死、卒中等主要复合终点死亡明显下降（9.8% vs. 11.7%%，P＜0.001）。替格瑞洛组心肌梗死、全因死亡率、血管原因死亡等单个终点的发生率也显著下降。两组的卒中发生率无显著差异，出血的主要安全终点也没有显著差异。PLATO研究又包括33个亚组分析，多数亚组分析表明替格瑞洛应用于ACS较氯吡格雷的不同程度获益，目前发表的关于替格瑞洛的临床研究大多基于PLATO研究数据。该研究结果及亚组分析推动了相关指南的更新。但也有研究发现，替格瑞洛在非ST段抬高ACS患者中获益并不显著[17]。

ATLANTIC研究[18]是一项多中心、随机、双盲研究，共纳入1862例6 h内发生STEMI的患者，旨在比较院前（急救车内，n=906）和院内（导管室，n=952）使用替格瑞洛的疗效。复合一级终点为PCI术前ST段抬高回落幅度未达到70%以上及首次血管造影显示梗死相关血管的TIMI血流分级未达到3级，二级终点为30 d时主要心血管不良事件发生率及明确的支架内血栓形成。结果表明，两组复合一级终点无显著差异，主要心血管不良事件发生率也无显著差异，院前用药组较院内用药组PCI术后30 d支架血栓形成风险降低。临床前研究表明，替格瑞洛可抑制ADP诱导的血管平滑肌细胞收缩，从而降低栓塞性血管痉挛，或促进栓塞后心肌的再灌注，高剂量氯吡格雷却无此作用[19]，但ATLANTIC研究并未发现PCI术前冠脉再灌注情况得到改善。

3 不良反应

替格瑞洛的不良反应包括呼吸困难、出血、缓慢型心律失常。多项研究均发现应用替格瑞洛患者呼吸困难的发生率高于氯吡格雷，可持续数天至数周，但一般呈自限性，无需针对性治疗，停药后呼吸困难消失，其机制可能与替格瑞洛抑制红细胞对腺苷的摄取、延缓腺苷清除有关

[20]。出血方面，DISPERSE研究[13]仅发现1例引起血红蛋白降低的胃肠道出血，其余均为轻中度出血；PLATO研究[16]发现与氯吡格雷相比，替格瑞洛未增加大出血风险，但致死性颅内出血发生率明显升高。多数研究也发现替格瑞洛组室性间歇的发生率较高，但多发生在夜间，大部分无症状，不具危险性。因此排除禁忌症，应用替格瑞洛是安全的。

4 指南推荐

替格瑞洛作为新型P2Y12受体拮抗剂在多国临床指南推荐中提高到Ⅰ类推荐。2013 ACCF/AHA ST段抬高心肌梗死指南[21]；应在直接PCI过程中或术后尽早给予STEMI患者负荷剂量的P2Y12受体抑制剂。可选药物（ⅠB类）包括氯吡格雷600 mg或普拉格雷60 mg或替格瑞洛180 mg；直接PCI治疗过程中植入支架的STEMI患者术后应接受1年的P2Y12抑制剂治疗，维持剂量为：氯吡格雷75 mg qd或普拉格雷10 mg qd或替格瑞洛90 mg bid。2014 ACC/AHA非ST段抬高型急性冠脉综合征管理指南[22]：对接受早期侵入性或缺血指导策略治疗，且无禁忌症患者，推荐应用P2Y12抑制剂（氯吡格雷或替格瑞洛），替格瑞洛为负荷剂量180 mg后90 mg bid维持（ⅠB类）；对接受早期侵入性或缺血指导策略治疗，且无禁忌症患者，应用P2Y12抑制剂时，优先选择替格瑞洛是合理的（Ⅱa B类）。2014ESC血运重建指南[23]：NSTE-ACS抗栓治疗中无论最初治疗策略，无禁忌症时，替格瑞洛适用于中高危缺血事件风险的患者（ⅠB类）；STEMI抗栓治疗中除非有禁忌症（如大出血），P2Y12抑制剂应联用阿司匹林至12个月，可选药物（ⅠB类）包括普拉格雷60 mg后10 mg qd维持或替格瑞洛180 mg后90 mg bid或氯吡格雷600 mg后75 mg qd（仅在普拉格雷或替格瑞洛有禁忌症时应用）。

综上所述，替格瑞洛作为一种新型抗血小板药物，有很大的应用前景，具有良好的耐受性和合理的安全性。除存在禁忌症，如活动性病理性出血、颅内出血史、不能耐受的呼吸困难、显著窦性心动过缓等，均可考虑应用。临床工作中根据个体差异选择替格瑞洛或氯吡格雷，可使患者达到最大获益。目前尚无延长替格瑞洛用药时间能否获益更大、老老年患者应用可否减量、既往颅内出血患者应用氯吡格雷期间发生明确支架内血栓形成能否换用替格瑞洛等相关报道，且在我国应用的临床研究很少，因此尚需医药工作者进行大量工作。

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