骆明旭，白晨潞，曾宪涛

牙周病（periodontal disease，PD）是牙周支持组织慢性感染性疾病，全世界范围内发病率高达90%[1]，为我国成年人牙齿丧失首位原因。相关研究发现牙周病不仅局限于牙周局部病灶感染，而且还可能是全身相关系统性疾病的危险因素[2]。心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是威胁人类健康和生命主要疾病。流行病学调查显示，除其他常见危险因素如高脂血症、高血压、吸烟、糖尿病、遗传、肥胖、年龄等，慢性感染是CVD重要病因之一[3]。在Mattila首次报道了牙周病为急性心肌梗死（miocardial infarction，MI）独立危险因素后[4]，国内外学者开展大量流行病学研究纷纷表明了牙周病和CVD之间存在潜在联系，尤以冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary heart disease，CHD，冠心病）、外周动脉疾病（peripheral arterial disease，PAD）、卒中（Stroke）和高血压（hypertension，HP）最为显著。

1 牙周病与动脉粥样硬化

目前，动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）发病机制尚不清楚。内皮损伤反应学说受到大多国内外学者支持，即血管粥样硬化病变形成是动脉对内皮损伤做出炎症-纤维增生性反应。PD作为一种感染性疾病，其致病细菌可以释放入血，出现慢性、反复发作低水平菌血症，通过多途径损伤血管内皮。目前认为PD为AS危险因素可能机制[5]：①牙周致病菌或其成分直接入血：牙周组织中致病菌，特别是革兰氏阴性菌（如牙龈卟啉菌）侵入血液循环导致机体菌血症的产生，而口腔细菌中脂多糖在血液循环中与脂结合蛋白结合并作用于单核/巨噬细胞CD14受体，进而激活单核/巨噬细胞释放多种细胞因子使内皮细胞损伤。②诱发全身炎症反应：牙周炎症引起血液中细胞因子如IL-1，IL-6和TNF-α水平升高，继而导致炎症介质C-反应蛋白（CRP）等从肝内释放，引起全身性炎症，损伤内皮细胞导致动脉斑块形成。③诱发全身免疫反应：由于细菌热休克蛋白与人热休克蛋白（heat shock protein，HSP）在结构上高度同源，牙龈卟啉单胞菌HSP60和人HSP60易发生交叉反应，牙龈卟啉单胞菌HSP60过度表达导致内皮细胞损伤，继而促进斑块细胞免疫应答，诱导斑块炎症反应。④影响脂质代谢：牙周病原菌能促进低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）氧化和聚集，氧化修饰后的LDL-C通过清道夫受体被巨噬细胞吞噬。而在此过程中，吞噬细胞转变成为泡沫细胞而形成脂质条纹。

CHD是一种全球范围内发病率和死亡率都较高的多因素疾病。研究发现，CHD经典危险因素如脂代谢异常、高血压、吸烟、肥胖症、糖尿病、家族史等并不能完全解释CHD病因和严重性，PD被认为是CHD一新的危险因素。一项基于37个病例-对照研究的Meta分析在校正传统危险因素后显示，暴露于PD可以显著提高CHD发生率，PD患者CHD发病风险为健康人2.78倍，提示PD可能为CHD独立的危险因素[6]。最近，有学者利用PCR技术发现在CHD患者的冠状动脉动脉粥样斑块中发现多种牙周病原菌的DNA踪迹[7]，从而为PD可能参与冠状动脉粥样斑块的形成提供了有力的证据。Yang[8]使用GS（Gensini Score）评分系统评价冠状动脉狭窄严重程度，对853名CHD就诊患者进行横断面调查，经多元线性回归分析后发现探针深度、菌斑指数、牙龈指数与CHD显著相关，且与GS分值和症状严重程度相一致。日本学者Ueno的横断面研究认为，血清中伴放线杆菌和中间普氏菌的抗体IgG水平与CHD发生率呈正相关性，存在明显的剂量反应[9]。牙周病原菌，尤其是福赛斯坦纳菌（Tf）和Pi可能参与心肌梗死的发生和发展。有学者在纳入313例MI患者和747名正常对照组进行病例-对照研究显示免疫荧光显微镜检测到PD常见的致病菌如Pg、Tf、Pi、空肠弯曲菌直肠（Cr）、具核梭杆菌（Fn）和砂优杆菌（Es）六种微生物在血清中分布，结果表明MI组血清中这6种病原体的检出率均比正常组要高。在MI患者中，牙周袋中出现的病原菌种类与发生MI的发病率呈正相关性（OR=1.14），受试者中牙周出现两种以上病原菌较牙周无任何上述病原菌者发生MI的风险2.01倍[10]。

2 牙周病与卒中

卒中是我国致死率和致残率首要病因。近年来，感染被认为是卒中一个潜在原因。PD作为口腔中最常见感染，可以通过血清炎症标记物水平升高，进而使卒中的风险指标加大。有学者在颈部斑块中检测到牙周致病菌，认为牙周致病菌参与了颈部斑块形成，同时PD严重程度与颈动脉内中膜厚度（cIMT）相关[11]。

二十年来，国内外学者为PD对卒中促进作用和危害程度提供理论依据而做了大量研究。为探究PD与出血性脑卒中的关系，韩国学者kim等[12]在校正其它相关因素后，对165例出血性脑卒中患者和214例对照组进行病例-对照研究发现，平均附着丧失≥6mm的PD患者发生出血性脑卒中危险性为非PD组2.5倍，且这一结论在男性、低收入和肥胖人群中这一关系更加明显。PD与缺血性脑卒中也具有相关性，Hosomi等[13]研究发现缺血性脑卒中患者血清中抗Pg抗体滴度是健康者的4.36倍，抗Pi抗体滴度较缺血性脑卒中竟高达16.58倍。有学者发现PD诱导全身炎症反应能够使血流流动学发生改变[14]，该研究对33例受试者进行颈动脉血流动力学评估以及牙科检查结果表明，颈动脉狭窄病人牙周系数比非颈动脉狭窄病人要高，血管壁面切应力与牙周参数呈负相关（血管壁面切应力峰值与牙龈指数r=0.54，P＜0.01）。

3 牙周病与高血压

高血压是多种CVD重要病因和危险因素，流行病学调查结果表明PD与血压改变或高血压发生相关[15]。2012年，美国第三次全国健康和营养调查（NHANES Ⅲ）结果显示，牙周出血量和血清中牙周炎性标记物水平与收缩压升高或高血压发生率显著相关。在45～65岁人群中，收缩压与PD严重程度呈明显线性关系，牙龈出血量每增加10%，平均收缩压会升高0.5 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），且诊断为高血压几率增加10%[16]。有学者在研究牙周病原菌与高血压关系时，校正高血压其他危险因素后发现，病原菌负荷与血压及高血压流行呈正相关。在该研究中，致病细菌负荷最高三分位数较最低三分位数，收缩压增加9 mmHg，舒张压增加5 mmHg，多变量调整后，发生高血压比值比OR=3.05[17]。

Pg作为PD主要致病菌，可以诱导血小板聚集和细胞粘附分子包括ICAM-1、VCAM-1和P-选择素等表达，同时激活内皮细胞，引起平滑肌细胞增殖，从而损害血管舒缩功能。最近一项基于18项病例-对照研究的Meta分析显示PD组与对照组相比血清CRP浓度竟高1.56 mg/L[18]。研究表明，中重度PD患者体内炎性标记物，如CRP、IL-6和TNF-ɑ水平显著升高引起血管内皮损伤和加剧动脉血管壁硬化，进而使高血压事件发病风险增加[19]。有学者认为局部浸润中性粒细胞产生活性氧参与牙周组织的破坏，口腔里氧化/抗氧化失衡对全身氧化状态产生不利影响，如一氧化氮被活性氧转化为过氧亚硝酸盐从而降低了一氧化氮生物利用度，打破了正常状态下血管舒缩平衡状态[20]。因而，活性氧的产生可能是牙周病与高血压一重要环节。

4 牙周病与周围动脉疾病

PAD好发于中老年，由动脉血管壁硬化而导致下肢或上肢动脉管腔狭窄甚至闭塞。美国学者Mendez首次通过临床研究发现PD为PAD一重要且独立的危险因子。日本学者Chen等用PCR技术发现52%PAD标本的动脉粥样斑块中发现了牙周致病菌，调整传统发病因素后，PD患者PAD发病风险仍高达5.45倍。该学者认为其机制为牙周病致病菌通过使血清中IL-6和TNF-α水平升高，从而损伤周围血管内皮细胞[21]。学者们调整其它传统危险因素（年龄，性别，种族，经济条件等）后，牙周附着丧失程度与PAD的发生率呈现显著相关性，且在校正受试者血液中炎性标记物（CRP，白细胞计数和纤维蛋白原）后，相关性仍然存在，但有所减低。墨西哥学者Barreras发现牙周附着丧失程度≥4 mm（或百分比≥30%）牙周病患者较健康者患PAD风险将显著增加（OR=8.18，P=0.031），但是PAD组较正常对照组血清和牙龈下斑块里检测到牙周病原菌并无统计学意义[22]。该研究表明PD与PAD具有相关性除了炎症反应一重要途径外，还可能与其它因素有关。

5 牙周病与全因死亡率

有研究发现，牙周基线状况是心血管疾病全因死亡率（all-cause mortality）重要而独立预测指标。平均全口牙槽骨丧失率（alveolar bone loss rate，ABL）每增加20%，受试者死亡风险增加51%，且ABL最高患者死亡风险较牙周健康者增加85%[23]。瑞典学者以80岁以上男子为研究对象，结果发现重度PD男性较轻度PD存活时间比预期还短[24]。Lindent对北爱尔兰1400名的60～70岁男性进行平均8.9年随访，运用Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险模型来分析终末事件（即任何原因引起的死亡），ABL最高三分位数患者全因死亡率较最低三分位数的1.57倍[25]。因此笔者认为，PD能够增加人群中全因死亡率，且PD严重程度越高，全因死亡率也会随之增加。

6 牙周病治疗对CVD影响

诸多流行病学研究表明，牙周治疗可以有效地改善CVD症状和体征，其可能原因是牙周治疗能够减轻血管内皮炎症刺激而致使动脉粥样斑块减少。研究证实，积极有效的牙周治疗也可以使CVD患者血清中生物标志物（如CRP和IL-6等）显著减少，改善血管内皮依赖型血管扩张[26]。也有学者认为CVD患者牙周治疗后也能通过改善患者血脂进而降低AS发生率[27]。最近一项关于临床干预实验的系统评价表明牙周治疗对AS产生较大影响，有效牙周治疗能够减轻全身炎症和内皮功能障碍，而且存在剂量依赖效应：牙周治疗结果越好，系统参数改善也更为明显[28]。此外，有效治疗PD和改善口腔卫生状况能够显著降低患者的CVD死亡率和全因死亡率[29]。

7 小结

目前，PD与CVD之间潜在联系仍是国内外研究重点。虽然PD和CVD有许多共同危险因素，但目前体外研究和动物研究已经清楚地表明，牙周组织可作为病原体和炎症介质贮库，促进内皮损伤加快AS形成和发展，进而引起或加重CVD。所以，积极有效地控制和改善CVD患者牙周状况有利于自身疾病恢复。因此，临床医生应做好口腔卫生的宣教工作，将牙周病治疗作为CVD一级预防。由于目前PD作用于心血管事件机制尚不完全清楚，仍需要设计更多高质量、大规模纵向研究来证实牙周病和CVD间的因果关系。

[1] Pihlstrom BL,Michalowicz BS,Johnson NW. Periodontal diseases[J].Lancet, 2005,366(9499):1809-20.

[2] Lochner J. Periondontitis and systemic health[J]. SADJ, 2013,68(10):446.

[3] Ridker PM. Inflammation, C-reactive protein, and cardiovascular disease: moving past the marker versus mediator debate[J]. Circ Res,2014,114(4):594-5.

[4] Mattila KJ,Nieminen MS,Valtonen VV,et al. Association between dental health and acute myocardial infarction [J]. British Medical Journal,1989,298(6676):779-81.

[5] Lockhart PB,Bolger AF,Papapanou PN,et al. Periodontal disease and atherosclerotic vascular disease: does the evidence support an independent association?: a scientific statement from the American Heart Association[J]. Circulation,2012,125(20):2520-44.

[6] 毛敏,杨勇,曾宪涛,等. 牙周病与冠心病发病相关性：一项基于37个病例一对照研究的Meta分析[J]. 中国循证心血管医学杂志,2012,4(5):403-7.

[7] Zhong LJ,Zhang YM,Liu H,et al. Detection of periodontal pathogens in coronary atherosclerotic plaques[J]. Chinese Journal of Stomatology,2008,43(1):4-7

[8] Yang J,Feng L,Ren J,et al. Correlation between the severity of periodontitis and coronary artery stenosis in a Chinese population[J].Aust Dent J,2013,58(3):333-8.

[9] Ueno M,Izumi Y,Kawaguchi Y,et al. Prediagnostic plasma antibody levels to periodontopathic bacteria and risk of coronary heart disease[J].Int Heart J,2012,53(4):209-14.

[10] Andriankaja O,Trevisan M,Falkner K,et al. Association between periodontal pathogens and risk of nonfatal myocardial infarction[J].Community Dent Oral Epidemiol,2011,39(2):177-85.

[11] Néstor JL,Adriana C,Marcelo L. Association between atherosclerosis and periodontitis[J]. Rev Med Chile,2011,139(6):717-24.

[12] Kim HD,Sim SJ,Moon JY,et al. Association between periodontitis and hemorrhagic stroke among Koreans: a case-control study[J]. J Periodontol,2010,81(5): 658-65.

[13] Hosomi N,Aoki S,Matsuo K,et al. Association of serum antiperiodontal pathogen antibody with ischemic stroke[J]. Cerebrovasc Dis,2012,34(5-6):385-92.

[14] Carallo C,Fortunato L,Franceschi MS,et al. Periodontal disease and carotid atherosclerosis: are hemodynamic forces a link? [J]. Atherosclerosis,2010,213(1):263-7.

[15] Rivas TS,Spiegelman D,Curhan GC,et al. Periodontal disease and incidence of hypertension in the health professionals follow-up study[J]. Am J Hypertens,2012,25(7):770-6.

[16] Tsakos G,Sabbah W,Hingorani AD,et al. Is periodontal inflammation associated with raised blood pressure? Evidence from a National US survey[J]. J Hypertens,2010,28(12):2386-93.

[17] Desvarieux M,Demmer RT,Jacobs DR,et al. Periodontal bacteria and hypertension: the oral infections and vascular disease epidemiology study (INVEST)[J]. J Hypertens,2010,28(7):1413-21.

[18] Paraskevas S,Huizinga JD,Loos BG. A systematic review and metaanalyses on C-reactive protein in relation to periodontitis[J]. J Clin Periodontol,2008,35(4):277-90.

[19] Sesso HD,Buring JE,Rafai N,et al. C-reactive protein and the risk of developing hypertension [J]. JAMA,2003,290(22):2945-51.

[20] Touyz RM. Reactive oxygen species, vascular oxidative stress, and redox signaling in hypertension: what is the clinical significance?[J].Hypertension,2004,44(3):248-52.

[21] Chen YW,Umeda M,Nagasawa T,et al. Periodontitis may increase the risk of peripheral arterial disease[J]. Eur J Vasc Endovasc Surg,2008,35(2):153-8.

[22] Soto-Barreras U,Olvera-Rubio JO,Loyola-Rodriguez JP,et al.Peripheral arterial disease associated with caries and periodontal disease[J]. J Periodontol,2013,84(4):486-94.

[23] Garcia RI,Krall EA,Vokonas PS. Periodontal disease and mortality from all causes in the VA Dental Longitudinal Study[J]. Ann Periodontol,1998,3(1):339-49.

[24] Thorstensson H,Johansson B. Does oral health say anything about survival in later life? Findings in a Swedish cohort of 80 years at baseline[J]. Community Dent Oral Epidemiol,2009,37(4):325-32.

[25] Linden GJ,Linden K,Yarnell J,et al. All-cause mortality and periodontitis in 60-70-year-old men: a prospective cohort study[J]. J Clin Periodontol,2012,39(10):940-6.

[26] Scannapieco FA,Dasanayake AP,Chhun N. Does periodontal therapy reduce the risk for systemic diseases[J]? Dent Clin North Am,2010,54(1):163-81.

[27] Bresolin AC,Pronsatti MM,Pasqualotto LN,et al. Lipid profiles and inflammatory markers after periodontal treatment in children with congenital heart disease and at risk for atherosclerosis[J]. Vasc Health Risk Manag,2013,9:703-9.

[28] Tonetti MS, D'Aiuto F, Nibali L,et al. Treatment of periodontitis and endothelial function [J]. N Engl J Med,2007,356(9):911-20.

[29] Polzer I, Schwahn C, Völzke H,et al. The association of tooth loss with all-cause and circulatory mortality[J]. Is there a benefit of replaced teeth? A systematic review and meta-analysis.Clin Oral Investig,2012,16(2):333-51.