刘铮，张海英

（中国医科大学附属第一医院急诊科，沈阳 110001）

血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）1924年由Moschcowitz首次报道，是一种罕见却危重的伴多系统损害的血栓性微血管病。早期行血浆置换和未行血浆置换的TTP患者死亡率分别为20%和90%［1］，早期诊断并及时行血浆置换是影响TTP预后的最关键因素［2］。约80%～92%的TTP患者合并神经系统症状，此类患者常首诊于急诊，却因多起病急、进展快、缺乏特异性临床症状和体征，极易误诊影响预后。本文回顾分析近10年于我院急诊首诊的13例以神经系统症状为突出表现的TTP患者的临床特征及诊治经过，探讨该病早期诊断思路，提高急诊医生对该病的认识。

1 材料与方法

1.1 一般资料

13例患者为2004年1月至2013年11月首诊于我院急诊室以神经系统症状为突出表现的TTP患者，其中男4例，女9例，年龄20～69岁。既往1例有肾病综合征史和癫痫史，1例有脑梗死史，1例有糖尿病史和类风湿病史。见表1。

1.2 方法

TTP诊断采用Cuttorman标准：溶血性贫血、血小板减少为主要表现，神经系统症状、肾功能损害、发热为次要表现。2个主要表现加1个次要表现诊断即可成立。为了使本组病例更客观的呈现，参照《血液病诊断及疗效标准》对如下指标着重进行分析：血小板减少指标：血小板计数（blood platelet count，PLT）＆lt;100×109/L；微血管溶血性贫血指标：血红蛋白（hemoglobin，Hb）＆lt;90 g/L，外周血破碎红细胞计数畸形红细胞＆gt;2%，网织红细胞计数升高，间接胆红素升高，乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）升高；神经系统症状指标：可出现头痛，性格改变，精神错乱，神智异常，语言、感觉与运动障碍，抽搐，木僵，阳性病理反射等，且常有一过性、反复性、多样性与多变性特征；肾脏损害指标：肌酐或尿素氮升高，尿常规出现镜下血尿、蛋白尿、管型尿等；发热指标：体温＆gt;38。所有患者一旦确诊TTP立即行血浆置换治疗。临床疗效好转指标：PLT＆gt;150×109/L，LDH下降至正常水平，Hb回升。

2 结果

2.1 临床表现

本组患者均以神经症状为突出表现，首发表现为神经症状7例，皮下瘀斑2例，恶心呕吐2例，乏力胸闷1例，复视1例。神经系统症状表现为意识不清10例（首发1例，随病情进展为意识不清9例），头晕4例，头痛2例，阵发性失语1例，四肢活动障碍1例。微血管性溶血性贫血表现为黄疸6例，茶色尿4例。血小板减少表现为皮肤瘀点瘀斑8例。肾功能损害症状少见，仅2例患者出现少尿。发热患者6例，体温均值38.9（38～41）。见表2。

2.2 实验室检查

本组患者首次入院血生化检查结果：Hb均值61.2（36～92）g/L；PLT 均值 24.8（4～93）×109/L；LDH 均值 2 234.54（305～6 936）U/L；间接胆红素均值45（8～70）μmol/L；网织红细胞比率均值10.6%（0.2%～27.0%）；尿素氮均值12.2（3.8～41.0）mmol/L；外周血破碎红细胞计数均值6.3%（3.2%～10.0%），凝血时间轻度延长4例，肌酐轻度升高2例，直接胆红素轻度升高4例。尿常规：尿潜血阳性10例，蛋白尿8例。头CT检查：除1例既往脑梗死史患者提示右侧枕叶陈旧性梗死灶，左侧颞叶低密度灶，脑内多发缺血灶，余12例均未见异常。13例患者中6例行骨髓细胞检查，均提示红系增生极度活跃，以中、晚幼为主；均发现破碎红细胞；5例发现巨核细胞；1例发现成堆细胞。见表3。

表1 本组TTP患者基本资料

表2 本组TTP患者主诉及神经系统症状描述

2.3 诊断与预后

本组患者首诊初步诊断考虑为TTP 8例，考虑贫血、血小板减少待查4例，考虑Evans综合征1例。13例患者中1例家属拒绝行血浆置换后死亡，12例转入血液内科接受血浆置换患者中，7例好转后出院，3例无明显好转家属要求转回当地，2例死亡。

3 讨论

TTP是由于微血管内血小板聚集和血栓形成引起的一种血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）［3］。其发病机制目前国际上主流观点认为超大血管性血友病因子（unusually large von Willebrand factor multimer，ULvWFM）与能编码其裂解酶的基因（a disintegrin＆x100ccf;like metalloprotease with thrombospondin type 1 motif 13，ADAMTS13）的体内平衡被打破有关［4］。ADAMTS13可清除ULvWFM以避免其过多造成血小板聚集，当ULvWFM过剩或ADAMTS13严重缺乏时可导致微血管血栓的形成，继而诱发微血管性溶血性贫血、血小板减少和神经系统、心脏、肾脏、胃肠道等主要组织器官局部缺血［5］，从而产生相应的临床表现。

有国外文献统计TTP发病率约为百万分之三［6］，其中女性稍多，预后男性可能不如女性［7］。遗传性TTP多由ADAMTS13基因突变所致，多见于儿童，获得性TTP分为特发性和继发性，多数为特发性TTP，无明确原因可查，少数为继发性TTP，可见于自身免疫系统疾病、怀孕、骨髓移植、恶性肿瘤、药物（环孢霉素、某些抗肿瘤药物、噻氯匹啶）、胰腺炎、免疫缺陷综合症、部分感染性疾病等［8］。本组13例患者中1例既往类风湿病史尚不能确定是否为导致TTP的继发因素，余12例既往无上诉病史，均为特发性TTP。ADAMTS13活性显著降低（＆lt;5%）对TTP具有诊断意义，在TTP诊断与治疗中国专家共识（2012版）中已将其活性与抑制物纳入诊断标准，是鉴别诊断重要依据，但ADAMTS13活性检测耗时长，不适宜作为早期诊断的依据［9］。

表3 本组TTP患者主要实验室检查结果

TTP诊断最重要的两大主症为微血管性溶血性贫血和血小板减少，然而其各自的临床表现均非常隐匿甚至没有表现。本组病例中溶血性贫血表现为黄疸6例和茶色尿4例，血小板减少表现为皮肤瘀点瘀斑8例，大部分为医生查体问诊时发现，家属很难第一时间提供给首诊医生。同时，在体征上皮肤巩膜的黄疸不明显，茶色尿需要询问病史，面对伴随神经症状突出的（如本组病例多表现为头晕、头痛甚至意识障碍）患者接诊医生往往会侧重于神经系统的查体和询问。然而，两大主症的实验室检查却有极高的阳性率。本组所有患者除均具备Hb及PLT减低外，LDH水平均重度升高，且成倍数增高。对于TTP的患者，将LDH作为反映TMA的指标国际上达到普遍共识，重度LDH升高可能来源于发生溶血的红细胞和缺血坏死的组织［10］。同时，LDH增高和血小板下降的严重程度也可以反映TTP的严重程度［11］，首次行血浆置换后LDH的下降程度和预后相关，LDH水平也是衡量疗效的重要指标［12］。本组所有患者破碎红细胞计数均明显升高（畸形红细胞＆gt;2%），破碎红细胞在正常个体极少存在，是由于血管内微血栓的形成在血流循环中对红细胞造成了机械性损伤，这些红细胞及细胞碎片的脆性明显增高，易破裂发生溶血。破碎红细胞计数对于TMA的诊断具有明确意义，在国内外均已作为怀疑TTP继而明确诊断必备的检查之一，本组患者入院首次破碎红细胞检查均已升高，此后又多次复查均有不同程度的升高。同时，本组13患者间接胆红素均明显升高，12例患者网织红细胞计数升高。目前国内外文献尚未报道有关TTP患者间接胆红素和网织红细胞早期阳性率的统计分析，其对于诊断TMA特异性低但阳性率高，反映微血管溶血性贫血，结合本组病例资料和TTP的诊断依据，间接胆红素、网织红细胞检查和LDH水平、破碎红细胞计数一样，均对TTP的早期诊断具有重要参考价值。

神经系统异常表现是TTP的重要组成部分，约60%患者会以神经系统症状为首发表现，并随病情进展症状加重或改变，最终约80%～92%患者最终出现神经系统症状［13］。Lawrence等［14］曾对TTP患者首诊主诉以及神经症状分别进行了大样本统计分析。主诉包括：60%神经系统症状，44%紫癜或出血，25%乏力、心悸，24%恶心、呕吐，20%发热，11%腹痛，9%黄疸，7%关节肌肉痛。神经症状包括：34%头痛，31%昏迷，26%性情改变，20%局部瘫痪，12%癫痫伴昏迷，11%失语，9%晕厥，8%癫痫，8%视觉改变，7%构音困难。神经系统症状是TTP最常见也是最重要的临床表现，然而其多样性和多变性的特点缺乏特异性的临床表现。本组病例全部以神经系统症状为突出表现，且均进展迅速，其中6例症状发生转变或加重，由首诊的头晕、头痛、失语等最终均发展为昏迷。尽管TTP患者多伴中枢神经系统损害，但其症状用影像学难以解释，约87%患者影像学检查无异常表现，有国外学者认为随着病情进展，头MRI可以提示多发小片状长T1、长T2信号改变，多部位受累［15］。本组所有患者均入院行头CT检查，1例既往脑梗死患者提示：右侧枕叶陈旧性梗死灶，左侧颞叶低密度灶，脑内多发缺血灶，余12例均未见异常。虽然神经系统症状及影像学检查难以提供特异性的早期诊断依据，但却是TTP最常见、最重要的临床表现，其严重程度预示着TTP预后的好坏，重度神经系统损害提示患者的死亡率高，对于以神经精神症状为首发、临床症状重而影像学改变轻、病情进展迅速、脑血管危险因素少的病例，如伴有血小板及血红蛋白下降，急诊医生应考虑到TTP的可能性。

约90%TTP患者可在不同病程出现发热，多为中度发热，约80%出现肾功能损害，程度均较轻，少数可出现急性肾功能衰竭［16］。本组13例患者6例首诊出现发热，肾脏损伤多表现为尿潜血和蛋白尿，7例患者出现不同程度的尿素氮升高，肌酐轻度升高2例。发热和肾脏损害可以为TTP的早期诊断提供补充和支持的依据。

TTP明确诊断不难，但早期诊断难度大。本文意在探讨其早期诊断思路，对于已出现TTP三联征或是怀疑TMA的患者需要与以下疾病鉴别：（1）溶血尿毒综合征：TMA的另一大表现，所以溶血尿毒综合征在临床表现上与TTP有很多相似之处，治疗同样采取血浆置换，有学者将其统称为TTP/溶血尿毒综合征。溶血尿毒综合征主要表现为微血管溶血性贫血、血小板减少、急性肾功能衰竭，常发生于儿童，多有感染血性腹泻等前驱症状，较少累及中枢神经系统，而肾损害明显。（2）HELLP综合征：亦属于TMA的一种，但治疗方法与TTP/溶血尿毒综合征不同，可以输注血小板，一般不采取血浆置换，同样可表现为微血管溶血性贫血和血小板减少，但必须合并肝酶的升高，多发生于产前孕妇，是妊娠期高血压相关的严重并发症，较少合并神经精神症状。（3）弥散性血管内凝血：有严重的出血、血小板减少、凝血指标异常和纤溶活性增高，如未合并颅内出血较少有神经精神症状。（4）Evans综合征：有自身免疫性溶血性贫血和自身免疫性血小板减少性紫癜，但外周涂片无破碎红细胞，亦无精神症状，且Coombs试验阳性。（5）系统性红斑狼疮：可有肾功能损害及精神症状、溶血性贫血、血小板减少等，但外周涂片无破碎红细胞，风湿相关检查阳性。

综上，对于神经精神症状为首发、伴不明原因血小板及血红蛋白减少的急诊患者，首诊医生应考虑TTP的可能，特别是既往无血液疾病史、临床症状重而影像学改变轻、病情进展迅速、脑血管危险因素少的病例，需立即行破碎红细胞计数、LDH、网织红细胞、间接胆红素检查，一旦确诊TTP立即行血浆置换，不应盲目输注血小板以免加重病情。

［1］Sarode R，Gottschall JL，Aster RH，et al.Thrombotic thrombocytopenic purpura：early and late responders［J］.Am J Hematol，1997，54（2）：102-107.

［2］Korkmaz S，Keklik M，Sivgin S，et al.Therapeutic plasma exchange in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura：a retrospective multicenter study［J］.Transfus Apher Sci，2013，48（3）：353-358.

［3］Tsai HM，Lian EC.Antibodies to von Willebrand factor＆x100ccf;cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura［J］.New Engl J Med，1998，339（22）：1585-1594.

［4］George JN，How I.Treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura：2010［J］.Blood，2010，116（20）：4060-4069.

［5］Rock GA.Management of thrombotic thrombocytopenic purpura［J］.Br J Haematol，2000，109（3）：496-507.

［6］Lämmle B，Kremer Hovinga JA，Alberio L.Thrombotic thrombocytopenic purpura［J］.J Thromb Haemost，2005，3（8）：1663-1675.

［7］Sagheer S，Moiz B，Usman M，et al.Retrospective review of 25 cases of thrombotic thrombocytopenic purpura in Pakistan［J］.Ther Apher Dial，2012，16（1）：97-103.

［8］McCrae KR，Sadler JE，Cines D.Hematology：basic principles and practice［M］.Philadelphia：Churchill＆x100ccf;Livingstone，2000：2287-2304.

［9］Mannucci PM，Peyvandi F.TTP and ADAMTS13：when is testing appropriate?［J］.Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2007：121-126.

［10］Cohen JA，Brecher ME，Bandarenko N.Cellular source of serum lactate dehydrogenase elevation in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura［J］.J Clin Apheresis，1988，13（1）：16-19.

［11］Rahman AB，Abdullah WZ，Mustaffa R，et al.Thrombotic thrombocytopenic purpura：three peripartum cases and diagnostic challenges［J］.Clin Med Insights Case Rep，2013，6：141-146.

［12］Chaturvedi S，Carcioppolo D，Zhang D，et，al.Management and outcomes for patients with TTP：analysis of 100 cases at a single institution［J］.Am J Hematology，2013，88（7）：560-565.

［13］Meloni G，Proia A，Antonini G，et，al.Thrombotic thrombocytopenic purpura：prospective neurologic，neuroimaging and neurophysiologic evaluation［J］.Haematologica，2011，86（11）：1194-1199.

［14］Lawrence D，Petz MD.Neurological manifestations of systemic lupus erythematosus and thrombotic thrombocytopenic purpura［J］.Stroke，1977，8（6）：719-722.

［15］Moake JL，Chow TW.Thrombotic thrombocytic purpura：understanding a disease no longer rare［J］.AMJ Med Sci，1988，316（2）：105.

［16］Sadler JE.Von Willebrand factor，ADAMTS13，and thrombotic thrombocytopenic purpura［J］.Blood，2008，112（1）：11-18.