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(浙江工业大学 药学院，浙江 杭州 310032)

在我们以前的报道中我们发现Cu(Ⅱ)/N(V)/TEMPO组成的催化体系具有较高的催化活性[13]，进一步研究后，我们发现了CuCl2/NaNO2/TEMPO三者构成的组合催化氧化体系，常温下便可以高转化率高选择性地合成吡唑类化合物，反应中所用催化剂、氧化剂和溶剂低毒环保，廉价易得，是一种具有潜在应用价值的反应体系，同时也开辟了绿色合成吡唑类化合物的新途径.

1 实验部分

1.1 试剂与材料

所用试剂均为分析纯.熔点用X-4显微熔点仪测定，温度计未校正.1H NMR由Bruker Model Avance Ⅲ 500 MHz核磁共振仪测定.有机反应用薄层硅胶板(TLC，青岛海洋化工)跟踪，紫外灯检测.柱层析硅胶用200—300目硅胶(青岛海洋化工).

1.2 实验过程

1.2.1 吡唑啉Ⅰa—Ⅰh合成

参考文献[14]，以Ⅰa为例.在100 mL三口烧瓶中加入10 mmol查尔酮(1,3-二苯基丙烯酮)和10 mmol苯肼，用50 mL冰醋酸溶解，回流反应6 h后冷却.随后将反应液倒入50 mL冰水中，析出固体.过滤，烘干，用乙醇重结晶后得到吡唑啉Ⅰa 2.1 g，收率为70%.

1.2.2 吡唑类化合物Ⅱa—Ⅱh的合成

以Ⅱa为例.在25 mL三口烧瓶中加入1 mmol吡唑啉Ⅰa，用10 mL乙腈溶解，依次加入0.05 mmol TEMPO，0.05 mmol CuCl2·2H2O，0.05 mmol NaNO2以及1 mL醋酸，套上氧气球，于常温下开启反应，TLC(展开剂：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=20∶1)跟踪直至反应结束.加入饱和碳酸氢钠溶液进行中和，乙酸乙酯萃取三次，所得有机层用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸去溶剂，所得粗品通过柱层析进行纯化，得到浅黄色固体Ⅱa 0.27 g，收率为93%，mp：135～137 ℃.

2 结果与讨论

2.1 以Ⅰa为反应底物，考察不同反应条件对Ⅰa氧化芳构化的影响

以Ⅰa为反应底物，选择不同的催化体系及溶剂，氧气为氧化剂，考察不同的反应体系对Ⅰa氧化芳构化的影响，从而筛选最优的反应条件，见表1.

表1 反应条件对Ⅰa氧化芳构化的影响1)

由表1可知(序号1,2,3,5)：CuCl2是最合适的金属盐，不论从转化率以及选择性来讲，CuCl2的催化活性比NiCl2，FeCl3和MnCl2高.比较序号4和5，其他铜盐如Cu(NO3)2的催化活性比CuCl2小.另外，尽管乙酸乙酯也能将Ⅰa完全转化为Ⅱa，但进一步实验发现，部分底物在乙腈中的溶解性比在乙酸乙酯中好，而且相对来讲收率也更高.比较序号5,9,10,11,12，若想完全实现Ⅰa的转化以及高收率地得到Ⅱa，该催化体系所有组分缺一不可，因此CuCl2/TEMPO/NaNO2/CH3CN/CH3COOH共同组成了最理想的催化体系.

2.2 CuCl2/TEMPO/NaNO2催化氧化体系底物适应性考察

以各种1,3,5-三取代吡唑啉衍生物为反应底物，对反应体系适应性进行了考察，反应结果如表2所示.

表2 CuCl2/TEMPO/NaNO2催化氧化体系氧化芳构化1,3,5-三取代吡唑啉1)

由表2可知：该反应体系适用于多种1,3,5-三取代吡唑啉衍生物的氧化芳构化，且收到了较好的反应效果.所有的反应都在常温下进行，均能在2～4 h内反应完全，同时，该催化体系反应温和，收率高，操作简便安全，对吡唑类化合物的快速合成有一定的应用价值.

2.3 产物(Ⅱ)表征

1,3,5-三苯基吡唑(Ⅱa): 浅黄色固体, mp: 135～137 ℃ (lit.[15]137～139 ℃),1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ 7.97～7.95 (m, 2H), 7.46～7.30(m,13H),6.86(s,1H).1,3-二苯基-5-(4-氯苯基)吡唑(Ⅱb),浅黄色固体,mp:109～110 ℃(lit.[15]110～112 ℃),1H NMR(500 MHz, CDCl3):δ 7.95～7.93(m,2H), 7.47～7.22(m,12H),6.84(s, 1H).1,3-二苯基-5-(4-氟苯基)吡唑(Ⅱc),浅黄色固体,mp:138～139 ℃(lit.[16]141～143 ℃),1H NMR(500 MHz, CDCl3):δ 7.95～9.93(m,2H), 7.47～7.26(m,10H), 7.04(t,J=8.7 Hz, 2H),6.82(s,1H).1,3-二苯基-5-(2-呋喃基)吡唑(Ⅱd),浅棕色固体,mp:64～66 ℃(lit.[17]64～65 ℃),1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ 7.95～7.30(m,2H),7.5～7.36(m,9H),7.02(s,1H),6.37(dd,J=3.3,1.8 Hz,1H),6.01(d,J=3.3 Hz,1H).1-(4-氯苯基)-3,5-二苯基吡唑(Ⅱe)[18],白色固体,mp:119～120 ℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ 7.94～7.93(m,2H),7.46(t,J=7.6 Hz,2H),7.39～7.37(m,4H),7.34(s,4H),7.31～7.29(m,2H),6.84(s,1H).1,5-二(4-氯苯基)-3-苯基吡唑(Ⅱf),白色固体,mp:135～136 ℃(lit.[19]135～136 ℃),1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ 7.92(m,2H),7.47～7.22(m,11H),6.83(s,1H).1-(4-氯苯基)-3-苯基-5-(4-氟苯基)吡唑(Ⅱg)[20],白色固体,mp:125～127 ℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ 7.93～7.91(m,2H),7.46(t,J=7.6 Hz,2H),7.39～7.25(m,7H),7.07(t,J=8.6 Hz,2H),6.81(s,1H).1-苯基-3,5-二(4-氟苯基)吡唑(Ⅱh),白色固体,mp:102～104 ℃(lit.[21]92～94 ℃),1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.92～7.88 (m, 2H), 7.40～7.32 (m, 5H), 7.28～7.24 (m, 2H), 7.14 (t,J= 8.7 Hz, 2H), 7.04 (t,J= 8.7 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H).

3 结 论

以CuCl2,TEMPO和NaNO2为催化剂，CH3CN/CH3COOH为溶剂，氧气为氧化剂，将1,3,5-三取代吡唑啉氧化成相应的吡唑类衍生物，该催化氧化的方法具有选择性高，操作安全简便等优点，与其他方法相比，反应中使用的组合催化剂CuCl2/TEMPO/NaNO2是一种高效的催化体系；反应中所用的催化剂、氧化剂和溶剂廉价易得，低毒环保；同时该工艺具有潜在的工业化应用价值.因此，发现了一种更为绿色环保，高效合成1,3,5-三取代吡唑类化合物的方法.

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