徐慧琳,戈伟,曹德东,明平坡,郑永法,宋婧,罗卫

(武汉大学人民医院肿瘤二病区,武汉 430060)

重组人血管内皮抑素联合同步放化疗治疗晚期非小细胞肺癌疗效和安全性Meta分析

徐慧琳,戈伟,曹德东,明平坡,郑永法,宋婧,罗卫

(武汉大学人民医院肿瘤二病区,武汉 430060)

目的 系统评价重组人血管内皮抑素联合同步放化疗与同步放化疗比较治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的有效性和安全性。方法计算机系统检索Cochrane图书馆、PubMed、中国生物医学文献数据库、中国学术期刊全文数据库、EMbase、维普数据库、万方数据库所收录的相关研究,检索时间截止至2013年8月。研究对象为NSCLC患者,治疗组采用重组人血管内皮抑素联合同步放化疗,对照组仅用同步放化疗,比较两组疗效及安全性。使用Cochrane手册5.1.0版的质量评价标准对纳入研究进行质量评价,使用RevMan 5.1.0版软件进行数据分析。结果最终纳入5项研究,共217例患者。Meta分析结果表明:与对照组比较,治疗组有效率提高[OR=2.62,95%CI(1.41,4.86),P=0.002]。在临床获益率[OR=2.08,95%CI(0.92,4.73),P=0.08]、1年生存率[OR=1.18,95%CI(0.53,2.66),P=0.68]、生活质量改善[OR=1.57,95%CI(0.40,6.07),P=0.52]、白细胞减少[OR=1.25,95%CI(0.72,2.17),P=0.43]、放射性食管炎[OR=1.16,95%CI(0.42,3.21),P=0.77]、放射性肺炎[OR=2.47,95%CI(0.34,17.68),P=0.37]等方面,两组均差异无统计学意义。结论与仅用同步放化疗比较,重组人血管内皮抑素联合同步放化疗治疗晚期NSCLC可提高疗效,两组生活质量改善情况及毒副反应发生率相当。受纳入研究质量限制和可能存在的发表偏倚影响,上述结论尚需更多高质量的随机对照试验加以验证。

重组人血管内皮抑素;肺肿瘤;同步放化疗;Meta分析

重组人血管内皮抑素注射液(rh-endostatin, Endostar,商品名:恩度)是由我国学者自主研究开发的抗血管生成药物,主要用于治疗初治和复治的晚期非小细胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)。王金万等[1]进行的Ⅲ期临床试验研究显示,重组人血管内皮抑素与长春瑞滨加顺铂方案联合应用治疗晚期NSCLC能够显著提高客观疗效,改善生活质量,延长生存时间。周琦超等[2]进行的多中心Ⅰ+Ⅱ期临床试验提示,重组人血管内皮抑素联合同步放化疗(concurrent chemoradiotherapy,CRCT)对不可手术切除Ⅲ期NSCLC近期疗效和耐受性良好,晚期NSCLC的有效性和安全性的临床观察可见报道[3-9],却无相关循证医学证据。因此笔者利用循证医学方法对重组人血管内皮抑素联合CRCT能否提高晚期NSCLC患者的临床疗效进行系统评价,以期为临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 ①研究对象:经细胞学或病理学确诊为晚期NSCLC,治疗前卡氏评分(Karnofsky, KPS)＞70分,肝肾功能、血常规、心电图正常。排除标准:小细胞肺癌患者,孕妇,用药过敏者,存在心功能不全、糖尿病、并发肺栓塞、严重肝肾疾病等基础疾病的患者。②研究类型:临床随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)。③干预措施:在CRCT的基础上联用重组人血管内皮抑素。④结局指标:有效率(response rate,RR),肿瘤进展时间(time to progress, TTP),临床获益率(clinical benefit rate,CBR),毒副反应,生活质量(quality of life,QoL),1年生存率,1年无进展生存率。

1.2 检索策略 计算机检索Cochrane图书馆(2013年第1期),PubMed(1966年至2013年8月),EMbase (1974年1月至2013年8月),重庆维普数据库(VIP, 1989年1月至2013年8月),中国学术期刊全文数据库(CNKI,1994年至2013年8月),中国生物医学文献数据库(CBM,1978年至2013年8月),万方数据库(WanFang Data,1997年至2013年8月)。同时运用Coogle Scholar等搜索引擎在互联网上查找相关文献。中文检索词:肺癌、肺肿瘤、非小细胞肺癌、晚期非小细胞肺癌、放化疗、化疗、放疗、同步放化疗、重组人血管内皮抑素、重组人血管内皮抑素、内皮抑素、英文检索词:endostatin,rh-endostatin,endostar,YH-16,advanced non small cell lung cancer,non small cell lung cancer, NSCLC,concurrent chemoradio-therapy,chemoradiotherapy。

1.3 资料提取与质量评估 两位研究者根据Cochrane评价手册设计相关资料的提取表格,并对所纳入研究进行资料提取。提取的资料信息包括:①试验的基本情况、两组患者的基线情况；②干预措施、结局指标、失访及其处理。如遇到文献资料不全,可通过与作者联系获取。两名评价员按Cochrane手册5.1.0版的质量评价标准对纳入的RCT进行质量评价。评价内容包括:具体随机分配方法、分配方案是否隐藏、是否采用盲法、结果数据的完整性、是否选择性报道研究结果、其他偏倚来源。

1.4 统计与分析 使用Cochrane协作网的RevMan5.1.0版软件进行Meta分析。采用ZLung cancer检验分析纳入研究的异质性,若P＞0.1采用固定效应模型,若P＜0.1,则首先分析异质性原因,若无临床异质性,则采用随机效应模型进行Meta分析。计数资料采用比值比(odds ratio,OR)及其95%可信区间(confidence interval,CI)表示效应；连续性变量采用权重均数差(weighted mean difference,WMD)表示疗效效应量,各效应量均配以95%CI表示疗效效应。若各研究采用不同的测量方法且测量单位不同时,则使用标准均数差(standardized mean differenee,SMD)。

2 结果

2.1 检索结果 初检文献116篇。阅读题目及摘要后,排除明显不符合纳入标准的文献后得到10篇文献,进一步仔细查阅全文排除干预措施、研究对象不合格的文献,最终纳入5个RCT[5-9],包括217例患者,进入分析的文献两组基线资料具有可比性。见表1。

2.2 纳入文献的质量评价 笔者所纳入的5个研究,包含217例患者。这些研究均不是大样本多中心RCT,且对随机方法的具体内容没有阐述,同时缺乏对盲法及随访应用的说明,为低质量文献。

2.3 统计分析

2.3.1 治疗有效率 纳入的5个RCT[5-9]均报道了有效率,各研究间具有同质性(P=0.85,I2=0%),故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示,治疗组的治疗有效率较对照组高,其差异有统计学意义。P= 0.002,[OR=2.62,95%CI(1.41,4.86)](图1)。

表1 纳入研究的一般情况Tab.1 General characteristics of the included studies

2.3.2 临床获益率 3个RCT[5,7,9]报道了临床获益率,各研究间具有同质性(P=0.37,I2=0%),故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示两组差异无统计学意义(P=0.08)[OR=2.08,95%CI(0.92,4.73)](图2)。

2.3.3 1年生存率 3个RCT[6,8-9]报道了1年生存率,各研究间具有同质性(P=0.75,I2=0%),故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示两组差异无统计学意义(P=0.68)[OR=1.18,95%CI(0.53,2.66)] (图3)。

2.3.4 生活质量改善率 2个RCT[6-7]报道了QoL的改善稳定率,各研究间具有同质性(P=0.82,I2= 0%),故采用固定效应模型进行Meta分析:结果显示两组差异无统计学意义(P=0.52)[OR=1.57,95%CI (0.40,6.07)](图4)。

图1 重组人血管内皮抑素联合CRCT与CRCT治疗NSCLC有效率比较的Meta-分析Fig.1 Meta-analysis on response rate of CRCT with or without endostar for advanced NSCLC

图2 重组人血管内皮抑素联合CRCT与CRCT治疗NSCLC临床获益率比较的Meta-分析Fig.2 Meta-analysis on clinical benefit rate of CRCT with or without endostar for advanced NSCLC

图3 重组人血管内皮抑素联合CRCT与CRCT治疗NSCLC 1年生存率比较的Meta-分析Fig.3 Meta-analysis on one year survival rate of CRCT with or without endostar for advanced NSCLC

图4 重组人血管内皮抑素联合CRCT与CRCT治疗NSCLC生活质量改善率比较的Meta-分析Fig.4 Meta-analysis on improvement of life quality of CRCT with or without endostar for advanced NSCLC

2.3.5 白细胞减少发生率 纳入的5个RCT[5-9]均报道了白细胞减少发生率,各研究间具有同质性(P= 0.71,I2=0%),故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示两组差异无统计学意义(P=0.43)[OR= 1.25,95%CI(0.72,2.17)](图5)。

2.3.6 放射性食管炎发生率 纳入的4个RCT[5-8]报道了Ⅲ、Ⅳ级放射性食管炎发生率,各研究间具有同质性(P=0.71,I2=0%),故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示两组差异无统计学意义(P=0.77) [OR=1.16,95%CI(0.42,3.21)](图6)。

图5 重组人血管内皮抑素联合CRCT与CRCT治疗NSCLC白细胞减少发生率比较的Meta-分析Fig.5 Meta-analysis on leukopenia of CRCT with or without endostar for advanced NSCLC

2.3.7 放射性肺炎发生率 纳入的3个RCT[6-8]报道了Ⅲ、Ⅳ级放射性肺炎发生率,各研究间具有同质性(P=0.85,I2=0%),故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示两组差异无统计学意义(P=0.37) [OR=2.47,95%CI(0.34,17.68)](图7)。

3 讨论

肺癌是我国发病率和死亡率占首位的恶性肿瘤,其中80%的患者为非小细胞肺癌,其治疗效果尚不令人满意,尤其以晚期NSCLC为甚。CRCT是目前不能手术切除NSCLC的标准治疗模式,但5年生存率仍然仅约20%[10]。如何提高放化疗的疗效已经成为目前研究的热点。

实体瘤的持续生长、血行转移和蔓延都依赖于血管生成。抑制血管生成是控制肿瘤生长的一种重要靶向治疗方法[11]。抗血管生成药重组人血管内皮抑素通过特异性地作用于新生血管的内皮细胞并抑制内皮细胞迁移,同时诱导其凋亡,从而发挥抗血管生成作用[12]。HUANG等[13]发现重组人血管内皮抑素下调血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的表达,使Lewis肺癌血管正常化,从而提高紫杉醇的化疗敏感性。重组人血管内皮抑素与放疗联合可以通过抑制缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)、VEGF的表达来抑制肺腺癌A549细胞的生长[14-15]。PENG等[16]通过动物实验发现重组人血管内皮抑素使肿瘤血管正常化,改善低氧,从而增加鼻咽癌对放疗的敏感性。以上研究为重组人血管内皮抑素联合放化疗的临床研究提供理论依据。关于重组人血管内皮抑素联合CRCT对晚期NSCLC的疗效和安全性评价目前已有较多报道,笔者采用循证医学的方法,通过数据合并及相关统计学计算,为评价者提供更可信的结论。

本文Meta分析结果显示,重组人血管内皮抑素联合CRCT治疗晚期NSCLC可提高治疗有效率(OR= 2.62),主要机制是重组人血管内皮抑素可以使肿瘤杂乱无章的血管出现短暂的“正常化”[17],这个短暂时期肿瘤重新获得正常的氧供,增加化疗药物到达肿瘤的浓度；同时改善肿瘤低氧,提高肿瘤组织放疗敏感性。但是重组人血管内皮抑素联合CRCT在临床受益率、1年生存率、生活质量、毒副反应方面的改善效果与CRCT相当,差异无统计学意义。本研究中所观察到的毒副反应与其他单用CRCT治疗局部晚期NSCLC的报道相似,重组人血管内皮抑素的使用并未增加CRCT的不良反应[18]。

图6 重组人血管内皮抑素联合CRCT与CRCT治疗NSCLC放射性食管炎发生率比较的Meta-分析Fig.6 Meta-analysis on radioactive esophagitis of CRCT with or without endostar for advanced NSCLC

图7 重组人血管内皮抑素联合CRCT与CRCT治疗NSCLC放射性肺炎发生率比较的Meta-分析Fig.7 Meta-analysis on radiation pneumonitis of CRCT with or without endostar for advanced NSCLC

综上所述,本研究结果显示,重组人血管内皮抑素与CRCT联合治疗晚期NSCLC的有效性较CRCT高,其安全性相当。鉴于Meta分析为二次研究,纳入研究较少,样本量小,质量不高,并且评价时间不同,可能存在偏倚等局限性,在今后的临床应用中尚需进行更高质量、更大样本的临床研究进一步验证重组人血管内皮抑素联合CRCT治疗晚期NSCLC的有效性和安全性。

[1] 王金万,孙燕,刘永煜,等.重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究[J].中国肺癌杂志,2005,8(4):283-290.

[2] 周琦超,包勇,余忠华,等.不可手术切除Ⅲ期非小细胞肺癌重组人血管内皮抑素联合同期放化疗多中心Ⅰ+Ⅱ期临床试验[J].中华放射肿瘤学杂志,2012,21(6): 500-503.

[3] 王斌,张丽萍,张军,等.重组人血管内皮抑制素联合放化疗治疗肺癌临床研究[J].现代肿瘤医学,2012,20 (6):1192-1194.

[4] 隋黎丽,王欣,管乐静,等.重组人血管内皮抑素联合放化疗同步治疗非小细胞肺癌的临床观察[J].中国肺癌杂志,2009,12(6):560-561.

[5] 刘金,黄京子,全吉钟,等.放化疗同步联合YH-16治疗局部晚期NSCLC的临床研究[J].中国医药导报,2009, 6(16):253-254.

[6] 马家宝,杨家林,李志琳,等.重组人血管内皮抑素联合同步放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的随机对照临床研究[J].实用临床医药杂志,2009,13(21):20-24.

[7] 姜祖光,李慎柯,岳文彬,等.重组人血管内皮抑素联合同步放化疗治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床观察[J].中国实用医刊,2011,38(18):55-58.

[8] 丁颖,王希成,杨帆,等.重组人血管内皮抑素联合同步放化治疗局部晚期非小细胞肺癌[J].广东药学院学报, 2011,27(2):202-206.

[9] 陈淅涓,王建华,刘英强,等.重组人血管内皮抑素联合同步放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌[J].河南医学研究,2013,22(3):337-339.

[10] CURRAN W J,PAULUS R,LANGER C J,et al.Sequential vs.concurrent chemoradiation for stage III non-small cell lung cancer:randomized phase III trial RTOG 9410[J].J Natl Cancer Inst,2011,103(19):1452-1460.

[11] FOLKMAN J.Angiogenesis:an organizing principle for drug discovery?[J].Nat Rev Drug Discov,2007,6(4):273-286.

[12] FOLKMAN J.Antiangiogenesis in cancer therapy——endostatin and its mechanisms of action[J].Exp Cell Res, 2006,312(5):594-607.

[13] HUANG G,CHEN L.Recombinant human endostatin improves anti-tumor efficacy of paclitaxel by normalizing tumor vasculature in Lewis lung carcinoma[J].J Cancer Res Clin Oncol,2010,136(8):1201-1211.

[14] ZHANG L,GE W,HU K,et al.Endostar down-regulates HIF-1andVEGFexpressionandenhancesthe radioresponse to human lung adenocarcinoma cancer cells [J].Mol Biol Rep,2012,39(1):89-95.

[15] 胡科,戈伟,张彦彦,等.Endostar联合放疗对A549细胞凋亡及HIF-1、VEGF表达的影响[J].武汉大学学报:医学版,2010,31(2):182-185,后插1.

[16] PENG F,XU Z,WANG J,et al.Recombinant human endostatin normalizes tumor vasculature and enhances radiation response in xenografted human nasopharyngeal carcinoma models[EB/OL].[2012-04-09].http://www.plosone.org/articl.

[17] JAIN R K.Normalization of tumor vasculature:an emerging concept in antiangiogenic therapy[J].Science,2005,307 (5706):58-62.

[18] NAKAMURA M,KOIZUMI T,HAYASAKA M.et al.Cisplatinandweeklydocetaxelwithconcurrentthoracic radiotherapy for locally advanced stage III non-small-cell lung cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol,2009,63 (6):1091-1096.

DOI 10.3870/yydb.2014.09.036

Effectiveness and Safety of Recombinant Human Endostatin Combined with Concurrent Chemoradiotherapy for Advanced Non-small Cell Lung Cancer:a Meta-Analysis

XU Hui-lin,GE Wei,CAO De-dong,MING Ping-po,ZHENG Yong-fa,SONG Jing,LUO Wei
(Department of Oncology,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,China)

Objective To evaluate the effectiveness and safety of recombinant human endostatin combined with concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy for advanced non small cell lung cancer(NSCLC).MethodsElectronic databases including the Cochrane library,PubMed,the Chinese biomedical literature database,China national knowledge internet(,EMbase,VIP andWanfangdatabase system were searched,until August,2013.The inclusion criteria was efficacy and safety studies of randomized controlled clinical studies in which recombinant human endostatin combined with concurrent chemoradiotherapy was compared with concurrent chemoradiotherapy alone for patients with advanced NSCLC.Cochrane handbook 5.1.0 was applied in evaluating the quality of included trials and RevMan 5.1.0 software was used for data analysis.ResultsFive studies including 217 cases of advanced NSCLC were included.The results of the meta-analysis exhibited that compared with concurrent chemoradiotherapy alone,recombinant human endostatin combined with concurrent chemoradiotherapy could increase effective rate[OR=2.62,95%CI(1.41,4.86),P=0.002].But there were no significant differences in clinical benefit rate[OR=2.08,95%CI(0.92,4.73),P=0.08],one year survival rate[OR=1.18,95%CI(0.53,2.66),P=0.68], improvement in quality of life[OR=1.57,95%CI(0.40,6.07),P=0.52],rate of leucopenia[OR=1.25,95%CI(0.72,2.17),P=0.43],radioactive esophagitis[OR=1.16,95%CI(0.42,3.21),P=0.77]and radiation pneumonitis[OR=2.47,95%CI (0.34,17.68),P=0.37].ConclusionCompared with concurrent chemoradiotherapy alone,recombinant human endostatin combined with concurrent chemoradiotherapy may be more effective for advanced NSCLC,whereas improvement of life quality and toxicities are similar.For the quality restriction and possible publication bias of the included studies,more high quality randomizedcontrolled trials are required to further verify this conclusion.

Recombinant human endostatin;Lung neoplasms;Concurrent chemoradiotherapy;Meta-analysis

R979.1；R969.3

B

1004-0781(2014)09-1237-06

2013-10-03

2014-01-05

徐慧琳(1986-),女,湖北襄阳人,住院医师,硕士,主要从事肿瘤分子靶向治疗的研究。电话:(0) 15071048798,E-mail:370290075@qq.com。

戈伟(1960-),男,湖北武汉人,主任医师,博士,硕士生导师,研究方向:肿瘤的分子靶向治疗。电话:(0) 15327113399,E-mail:gewei514@126.com。