马晓华,杜书章,张晓坚,康建

(郑州大学第一附属医院药学部,郑州 450052)

比阿培南治疗呼吸系统和泌尿系统细菌性感染疗效和安全性的Meta分析

马晓华,杜书章,张晓坚,康建

(郑州大学第一附属医院药学部,郑州 450052)

目的 系统评价比阿培南治疗呼吸系统和泌尿系统细菌性感染的临床疗效和安全性。方法通过PubMed数据库、ELSEVIER数据库、中国期刊全文数据库、万方数据库,检索比阿培南治疗呼吸系统和泌尿系统细菌性感染的临床随机对照试验文献,采用Rev Man 5.1版统计分析软件进行Meta分析,采用GRADE profiler 3.6版软件对证据质量进行评价分级。结果共有9篇文献符合纳入标准,全部文献共有患者1 397例,在总有效率[RR=1.04,95%CI (0.98,1.10),P=0.19]、细菌清除率[RR=1.02,95%CI(0.97,1.07),P=0.39]、呼吸系统细菌性感染有效率[RR= 1.04,95%CI(0.97,1.11),P=0.26]、泌尿系统细菌性感染有效率[RR=0.98,95%CI(0.88,1.09),P=0.74]、总不良反应发生率[RR=0.83,95%CI(0.60,1.15),P=0.26]及各不良反应发生率方面,治疗组(比阿培南)与对照组(亚胺培南/西司他丁钠、美罗培南或其他碳青霉烯类抗菌药物)均差异无统计学意义(P＞0.05)。GRADE系统评价结果显示,总不良反应发生率和各不良反应发生率的证据水平为中等,其余各结局指标均为低级。结论基于当前的临床证据,比阿培南治疗各种敏感菌所引起的呼吸系统和泌尿系统细菌性感染的有效性和安全性与美罗培南和亚胺培南/西司他丁相当。

比阿培南;感染,细菌性;Meta分析;呼吸系统;泌尿系统

近年来,产超广谱β-内酰胺酶细菌及其他多重耐药菌逐年增多,中度至重度感染危险增加且越发难治。抗感染药物的开发一直是临床药物研发的焦点。比阿培南作为一种新型碳青霉烯类抗菌药物,抗菌谱广、抗菌活性强且对β内酰胺酶稳定性佳,由日本Lederle公司研制,并于2002年在日本批准上市。笔者运用Meta分析的方法对比阿培南治疗各种敏感菌所引起的呼吸道、泌尿道感染的有效性和安全性进行研究,并结合GRADE(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation)系统作出证据水平分级,以期为临床合理应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 由两名评价员独立检索文献并交叉核对,若有争议讨论解决。计算机检索PubMed数据库、ELSEVIER数据库、中国期刊全文数据库、万方数据库。中文检索关键词为比阿培南、碳青霉烯、细菌感染,英文检索词为biapenem,carbapenem,infection,不限定语种。所有数据库检索年限均为2002年3月至2012年3月。并结合手工检索纳入文献的参考文献。如试验报告不详或资料缺乏时,联系作者。

1.2 纳入标准与排除标准

1.2.1 研究类型纳入研究类型为随机对照试验(randominzed controlled trial,RCT),不限定是否采用盲法。

1.2.2 研究对象 纳入研究的受试者为年龄>18岁,性别不限；依据相关诊断标准,根据临床症状、体征和实验室检查,对试验药物和对照药物敏感的细菌引起的中重度呼吸系统或泌尿系统感染,且需全身抗菌药物治疗；排除对象:对青霉素类或头孢菌素类抗菌药物过敏或过敏体质者；妊娠、哺乳期妇女；有中枢神经系统疾病(包括有癫 等抽搐史)；免疫功能缺陷者；需同时应用其他抗感染药物者；3个月内接受过其他临床试验药物治疗者。

1.2.3 干预措施 治疗组采用比阿培南,每次300 mg,每日2或3次静脉滴注；对照组为注射用亚胺培南/西司他丁钠、美罗培南或其他碳青霉烯类抗菌药物,疗程均为7～14 d。

1.2.4 观察指标 依据临床症状、体征、实验室检查、细菌学检查,进行综合评价以确定临床疗效。根据1988年《抗菌药物临床试验指导原则》,按痊愈、显效、进步和无效4级评定。根据痊愈和显效病例,计算其有效率。细菌学疗效按病原菌清除、假定清除(呼吸系统)、部分清除、未清除、替换和再感染6级评定。安全性评价指标为不良事件/不良反应发生率。

1.2.5 排除标准 ①只有摘要无全文且联系作者未回复；②重要资料不全且联系作者未回复；③重复报道的文献。

1.3 文献筛选与资料提取 两位评价者独立阅读所获文献题目和摘要,在排除明显不符合纳入标准的试验后,阅读可能符合纳入标准的试验报告全文,以确定是否符合纳入标准。交叉核对纳入试验的结果,对有分歧而难以确定其是否纳入的试验通过讨论并由第3位评价者决定其是否纳入。

提取的资料包括:研究的基本情况、样本量、干预特征、随机效应的强度、评价指标的判定标准、观察指标的结果。

1.4 偏倚风险评估 由3位研究人员根据Cochrane协助网推荐的偏倚风险评估方法对纳入的RCT独立评估,评估的方法学标准与领域如下:①随机分配方案的产生；②隐蔽分组；③是否实施盲法；④结果数据是否完整；⑤选择性的结果报告；⑥影响真实性的其他潜在危险。

1.5 证据质量及推荐等级 基于系统评价的结果,应用GRADE系统推荐分级方法[1]评价证据质量及推荐等级。

采用GRADE profiler 3.6版软件对证据质量等级进行分析。升、降级的评定由2位评价员分别独立进行,若遇有争议则提请第3位评价者并通过讨论达成一致。

1.6 数据分析 使用Rev Man 5.1版统计分析软件对提取资料进行分析。计数资料采用相对危险度(relative risk,RR)表示,连续计量资料采用均数差(mean difference,MD)表示,两者置信区间均采用95%CI表示。异质性检验采用P值作为检验标准,以P＜0.05为差异有统计学意义。若无显著异质性,采用固定效应模型进行分析；存在显著异质性时采用随机效应模型分析。

2 结果

2.1 纳入研究概况 初检索得到711篇文献,其中PubMed数据库217篇,ELSEVIER数据库229篇,中国期刊全文数据库180篇,万方数据库85篇。通过阅读文献标题、摘要,排除明显不符合纳入标准的文献504篇,进一步阅读全文,排除重复发表的文献和不符合纳入标准的文献。最终共有9篇文献[2-10]符合纳入标准,其中有1篇为英文文献[4],其余均为中文文献。

纳入研究文献的概况见表1。全部文献共有患者1 397例,其中治疗组(比阿培南)699例,对照组为698例。其中有3篇[4,8,10]未指明比阿培南厂家,其余均为国产但厂家不一。7篇以亚胺培南/西司他丁(商品名:泰能)为对照,另2篇[2-3]以美罗培南(国产)为对照。

根据Cochrane系统评价员手册推荐的偏倚风险评估方法,纳入的9个RCT中,在随机分组方面,6个RCT随机方法正确,为充分随机,其余3个随机方法均不正确；在分配隐藏方面9个RCT均未报道亦无法判定；在盲法方面,1个RCT采用了患者与治疗者双盲,其余均未报道亦无法判定；9个RCT均未报道评价者盲法；在数据完整报道方面,4个RCT报道了失访但其中只有1个RCT进行了ITT(intention-to-treat)分析,其余均报道未有失访且报道了完整的结果数据；9个RCT对选择性报道的描述均清楚,但均因提供信息不足,无法确定具有其他偏倚风险因素。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 临床总有效率 对纳入研究的9篇文献共1 397例患者的治疗总有效率(痊愈加显效)进行Meta分析,异质性检验结果显示P=0.005,有显著异质性[Heterogeneity:Chi2=21.83,df=8(P=0.005),I2= 63%]。采用随机效应模型进行分析。结果见图1。结果显示治疗组总有效率为91.42%(639/699),对照组总有效率为87.82%(613/698),治疗组总有效率略高于对照组[RR=1.04,95%CI(0.98,1.10),P= 0.19],但差异无统计学意义(P＞0.05)。

表1 纳入研究文献概况

2.2.2 细菌清除率 对纳入研究的9篇文献共1 397例患者的细菌清除率进行Meta分析,异质性检验结果显示有显著异质性[Heterogeneity:Chi2=16.95,df=7 (P=0.02),I2=59%]。采用随机效应模型分析,结果见图2所示,治疗组的细菌清除率为93.37%(479/ 513),对照组的细菌清除率为90.65%(446/492),治疗组细菌清除率略高于对照组[RR=1.02,95%CI (0.97,1.07),P=0.39],但差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.2.3 呼吸系统细菌感染有效率 纳入的9篇文献均对呼吸系统细菌感染有效率进行研究,对其结果进行Meta分析,异质性检验结果显示有显著异质性[Heterogeneity:Chi2=16.14,df=8(P=0.04)；I2= 50%]。采用随机效应模型进行分析。结果见图3。治疗组的呼吸系统细菌感染有效率为88.79%(404/ 455),对照组的有效率为84.05%(369/439),治疗组略高于对照组[RR=1.04,95%CI(0.97,1.11),P= 0.26],但差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.2.4 泌尿系统细菌感染有效率 纳入的9篇文献中有4篇[2-5]进行了泌尿系统细菌感染有效率的研究,对其结果进行Meta分析,异质性检验结果显示有显著异质性[Heterogeneity:Tau2=0.01；Chi2=18.11,df=3 (P=0.0004),I2=83%]。采用随机效应模型分析,结果见图4所示。治疗组泌尿系统细菌感染有效率91.56%(206/225)对照组的有效率为94.42%(220/ 233),对照组略高于治疗组[RR=0.98,95%CI(0.88, 1.09),P=0.74],但差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.2.5 安全性 纳入的9篇文献均进行了安全性研究,对总的不良反应发生率进行Meta分析,异质性检验结果显示不存在显著异质性[Heterogeneity:Chi2= 1.84,df=8(P=0.99),I2=0%]。采用固定效应模型进行分析,结果见图5。治疗组不良反应发生率为8.10%(60/741),对照组的为9.81%(72/734)[RR= 0.83,95%CI(0.60,1.15),P=0.26],对照组略高于治疗组,但差异无统计学意义(P＞0.05)。分别对各类不良反应如头疼、胃肠道不良反应、肝功能异常、血常规异常、皮疹结果进行Meta分析,结果见表2,均P＞0.05,差异无统计学意义。

2.3 GRADE证据质量 本研究共有5个主要结局指标,其中临床总有效率、细菌清除率、呼吸系统有效率、泌尿系统有效率的GRADE系统质量分级均为低级。总不良反应发生率和各不良反应发生率的证据水平为中等。见表3。

3 讨论

碳青霉烯类抗菌药物包括亚胺培南、美罗培南、比阿培南、帕尼培南/倍他米隆、多利培南、厄他培南、泰吡培南酯等。比阿培南对脱氢肽酶Ⅰ稳定,不需与脱氢肽酶Ⅰ抑制剂联用。体外抗菌活性研究显示,比阿培南抑制铜绿假单胞菌和厌氧菌的体外活性较亚胺培南强2～4倍,抑制耐药铜绿假单胞菌的活性较美罗培南强4～8倍,对不动杆菌和厌氧菌等的活性也优于头孢他啶[11]。

笔者纳入9个RCT,分别从治疗有效性、细菌学指标和安全性方面对比阿培南治疗呼吸系统和泌尿系统细菌感染进行了研究。异质性检验结果显示,除了安全性指标外其余指标都存在较为显著的异质性,分析其原因主要有:纳入的研究质量不一,存在方法学异质性；各研究对照组采用的药物有美罗培南和亚胺培南,因此存在临床异质性。Meta分析结果显示,对于呼吸系统和泌尿系统感染,在临床有效率、细菌清除率方面比阿培南与对照组(亚胺培南、美罗培南)差异无统计学意义。呼吸系统细菌感染主要纳入病例为中重度细菌性肺炎及中重度支气管炎,泌尿系统细菌感染主要纳入病例为中重度膀胱炎及复杂性尿道感染等。临床试验中分离出来的致病菌有革兰阴性杆菌和革兰阳性杆菌,比阿培南对其的清除率与对照组差异无统计学意义(P＞0.05)。

图1 临床总有效率的Meta分析

图2 细菌清除率的Meta分析

图3 呼吸系统临床有效率Meta分析

图4 泌尿系统临床有效率Meta分析

比阿培南不良反应发生率与美罗培南和亚胺培南差异无统计学意义(P＞0.05),主要为肝功能异常和血常规异常,停药后均恢复正常,未见癫 等严重中枢神经系统不良反应。

按照GRADE方法学质量评价,主要结局指标临床总有效率、细菌清除率、呼吸系统有效率、泌尿系统有效率均为低等证据,原因主要有以下几点:隐藏和盲法缺失故存在研究局限性；各研究所纳入患者感染细菌可能不同从而导致研究间的异质性；部分结果存在发表偏倚。

本次分析所纳入的研究都没有对纳入的患者所感染的细菌进行限定,因此Meta分析结果中并没有体现比阿培南对铜绿假单胞菌的临床优势。建议进一步的临床试验应注意对入组的患者进行细菌学的分类限定,以保证研究基线在微生物学的相似性,以及临床的实用性。

图5 总不良反应发生率的Meta分析

表2 不良反应发生率Meta分析结果 例

表3 结局指标证据质量GRADE总结

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DOI 10.3870/yydb.2014.09.035

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B

1004-0781(2014)09-1232-06

2013-08-10

2013-10-09

马晓华(1981-),女,河南郑州人,主管药师,硕士,研究方向:医院药学。电话:0371-66913134,E-mail:mxh121 @qq.com。