戴文清，胡晓晔，吴方明，邝文超

(1.佛冈县人民医院内科，广东 佛冈 511600； 2.广州医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科，广州 510095)

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，已经成为我国老年癌相关疾病死亡的主要原因，占所有恶性肿瘤死亡的25%～30%[1]。80%的肺癌属于非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)。由于肺癌早期无典型临床症状，2/3的NSCLC患者确诊时已属局部晚期或发生远处转移而不能手术治疗。因老年患者生理功能退化及伴随疾病的存在，大大降低了患者接受根治性手术的耐受性，所以老年晚期NSCLC患者多采用化疗为主的综合治疗。关于老年晚期NSCLC患者的化疗是联合用药还是单独用药，一直存在争议，但近年来研究发现，老年晚期NSCLC患者可以耐受含铂化疗，且疗效好于单药[2]。本研究采用吉西他滨(gemcitabine,GEM)单药或联合奥沙利铂按照每周方案治疗老年晚期NSCLC患者，比较两种方案的临床疗效及不良反应，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2009年10月至2012年10月在佛冈县人民医院就诊的老年NSCLC患者48例，患者符合以下条件：①年龄≥70岁；②经病理学或细胞学确诊为NSCLC；③ 按照2002年美国癌症联合委员会/国际抗癌联盟(AJCC/UICC)标准[3]患者TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期，且预期生存期>3个月；④患者体力状况卡氏评分(Karnofsky score，KPS)>60分；⑤入组前患者未行放疗、化疗及手术治疗，患者肺部均有可测量病灶；⑥骨髓造血功能无明显受损(白细胞≥4.0×109/L，血小板≥100×109/L，血红蛋白≥90 g/L)；⑦除外严重心、肺、肝、肾疾病及有脑转移者；⑨排除精神障碍患者及不能合作者等。按数字表随机法将患者分为吉西他滨单药组和吉西他滨联合奥沙利铂组，每组24例。吉西他滨单药组，男11例、女13例，年龄71～82(74.8±3.3)岁，临床分型：中央型14例、周围型10例，病理类型：鳞癌10例、腺癌8例、其他6例，分期：Ⅲa期11例、Ⅲb期9例、Ⅳ期4例；吉西他滨联合奥沙利铂组，男15例、女9例，年龄70～85(75.7±3.9)岁，临床分型：中央型16例、周围型8例，病理类型：鳞癌11例、腺癌8例、其他5例，分期：Ⅲa期10例、Ⅲb期11例、Ⅳ期3例。两组患者在性别、年龄、临床分型、病理类型、疾病分期等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。该临床研究经医院伦理委员会通过，且患者(或家属)知情本次试验并签署同意书。

1.2治疗方法 患者均给予基础支持及对症治疗，并积极治疗合并症，如糖尿病、高血压及冠状动脉硬化性心脏病等。吉西他滨单药组于第1、8日给予吉西他滨1000 mg/m2(江苏豪森药业股份有限公司，生产批号：090209)，加入生理盐水100 mL或200 mL中，于30～60 min内静脉滴注；吉西他滨联合奥沙利铂组在吉西他滨单药组用药的基础上给予奥沙利铂65 mg/m2(江苏恒瑞医药股份有限公司，生产批号：09062411)于第1、8日静脉滴注。每21日为1周期，共4～6周期。如患者化疗期间白细胞下降或血小板下降达Ⅲ～Ⅳ度，或髓外毒性达Ⅲ度以上，须等到其毒性恢复正常才进入下一个疗程，尽量不降低剂量。若出现中性粒细胞减少性发热，则将化疗剂量减少25%。在治疗过程中每周监测患者血常规、肝功能、肾功能及心电图，每2个疗程复查胸及腹部CT，必要时行骨扫描或颅脑磁共振成像。记录不良反应，疾病进展或出现严重毒性反应时停止化疗。化疗期间常规给予止吐、保肝及升白细胞等治疗。

1.3疗效评价及毒性反应 治疗完成后4周进行疗效评价。①生活质量评价：根据KPS评分标准[4]评定患者的生活质量，治疗后KPS评分提高≥10分为改善，评分不变为稳定，评分下降为进展，以改善+稳定为有效；②临床疗效评价：比较两组客观有效率及疾病控制率。按照欧美国家肿瘤研究所实体瘤的疗效评价标准(1.1版)[5]进行评价，分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展。客观有效率=(完全缓解+部分缓解)例数/总例数×100%，疾病控制率=(完全缓解+部分缓解+疾病稳定)例数/总例数×100%；③毒性反应：按照WHO抗癌药物毒性分级标准[6]分为0～Ⅳ级，记录化疗过程中毒性反应发生情况。

1.4统计学方法 应用SPSS 18.0软件对数据进行统计分析，计数资料以百分率表示，符合正态分布的计数资料采用χ2或校正χ2检验，等级资料采用秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1两组NSCLC患者治疗完成情况及生活质量评价 除吉西他滨单药组有1例患者因脑血管意外未完成至少2个周期的治疗外，其余47例患者至少完成2个周期化疗而进入疗效评价。吉西他滨单药组23例患者共完成96个周期，平均每例患者完成4.2个周期，73.9%(17/23)的患者完成至少4个周期的治疗；吉西他滨联合奥沙利铂组24例患者共完成104个周期治疗，平均完成4.3个周期的治疗，79.2%(19/24)的患者完成至少4个周期治疗，吉西他滨单药组与吉西他滨联合奥沙利铂组患者完成治疗情况比较差异无统计学意义(χ2=0.181，P=0.671)。吉西他滨联合奥沙利铂组的生活质量优于吉西他滨单药组(P<0.05)，客观有效率、疾病控制率均高于吉西他滨单药组(P<0.05)(表1)。

2.2毒性反应 患者在治疗过程中均未出现过敏性休克或心脏毒性反应，肝肾功能损害轻微，无治疗相关性死亡。两组患者的毒性反应主要是发热、白细胞下降、血红蛋白下降、血小板下降、肝损害及神经毒性等，但多数为Ⅰ～Ⅱ度毒性反应，且两组毒性反应相当，比较差异均无统计学意义(表2)。

表1 两组NSCLC患者近期疗效的比较 [(例)%]

表2 两组老年晚期NSCLC患者治疗后不良反应的比较 [(例)%]

3 讨 论

近年来，随着生活环境的改变，肺癌的发病率逐年升高，肺癌已成为时下对人类健康及生命危害最大的恶性肿瘤。我国社会已逐渐进入老龄化，老年肺癌患者逐渐增多，国内外报道肺癌确诊的平均年龄为70岁，其中70%的NSCLC在发现时已属中晚期，失去了外科手术机会[7]。由于老年人的器官功能生理性退化且常伴有其他合并症，因而对临床治疗措施的耐受能力有所减弱，对于老年患者是否应接受足量或联合化疗学者们一直持犹豫态度。对于晚期NSCLC的治疗，美国国家综合癌症网络制订的NSCLC临床实践指南2012年版中仍推荐采用以铂类为基础的两药联合方案为一线治疗方案[8]。美国临床肿瘤学会指南指出，年龄从来就不是影响化疗方案选择的主要因素，化疗仍然是当前老年肺癌必不可少的治疗手段[9]。研究表明，单药治疗制约了临床疗效，而毒性反应仍是以铂类为基础的联合化疗患者所必须面对的问题，而年龄不是绝对禁忌，对于晚期NSCLC的老年患者，应根据化疗毒性、临床获益及KPS综合评价选择治疗方案[10]。

本研究显示，吉西他滨单药组与吉西他滨联合奥沙利铂组均完成4个以上周期的治疗，两组完成治疗情况相当，吉西他滨联合奥沙利铂组患者生活质量改善情况明显优于吉西他滨单药组。近期临床疗效也明显不同，吉西他滨单药组客观有效率为17.4%，疾病控制率为56.5%，吉西他滨联合奥沙利铂组客观有效率为50.0%，疾病控制率为83.3%，吉西他滨联合奥沙利铂组的近期临床疗效明显优于单药组。两组患者具有类似的毒性反应，多为Ⅰ～Ⅱ度毒性反应。两药联合应用的近期疗效优于单药，说明了铂类药物在NSCLC化疗中的有效性。顺铂或卡铂联合紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨或多西他赛是临床常用的化疗方案，但顺铂的胃肠道反应、肾功能损伤等严重限制了其在老年患者中的应用。临床研究显示，顺铂的疗效优于卡铂，但不良反应大，老年患者往往不能耐受[11]。奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后新的铂类药物。有研究证实，奥沙利铂对顺铂、卡铂耐药的多种细胞株系同样表现出有效的抗瘤作用，单药运用具有较高的安全性和耐受性，且与许多化疗药物联合应用时毒性不叠加[12]。奥沙利铂的神经毒性主要包括急性和剂量累积性的。急性神经毒性通常无需处理即可恢复，累积性的神经毒性与剂量有关，一般停药后可逐渐恢复。吉西他滨是细胞核中核糖核苷酸还原酶抑制剂，其主要作用于癌细胞的S期。有研究表明，吉西他滨化疗可改善患者生活质量评分，改善与肺癌相关的症状，如咳嗽、呼吸困难、咯血、纳差和乏力等，作为单药用于晚期NSCLC的有效率为18%～35%，与铂类药物联合应用可以起到协同增效的作用[13]。

综上所述，吉西他滨与奥沙利铂两者联合应用充分发挥了两药的优点，提高了治疗效果，为老年晚期NSCLC患者采用铂类化疗提供了新的选择，当然本研究临床观察时间短、样本量较小，关于吉西他滨联合奥沙利铂每周方案治疗老年晚期NSCLC的临床疗效仍需在今后的临床工作中进一步研究。

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