以雷贝拉唑和奥美拉唑为基础的三联疗法根除幽门螺杆菌感染效果的Meta分析
2014-03-28张铁民张华伟张天哲
张铁民，张华伟，张天哲
(1.唐山钢铁公司医院，河北 唐山 063000； 2.国家安全生产监督管理总局职业安全卫生研究中心，北京 102300；3.河北联合大学公共卫生学院流行病与卫生统计学学科，河北 唐山 063000)
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)不仅是消化性溃疡、慢性胃炎的重要致病因子，同时还与胃癌、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的发生密切相关[1]。根除Hp不但可以治愈慢性胃炎和消化性溃疡,减少复发,而且可以减少胃癌发生的危险。过去根除Hp常应用铋剂三联疗法，由于其不良反应多且患者依从性差，现多已改用质子泵抑制剂类药物三联疗法。虽然抗菌药具有较高的抗Hp作用,但单独使用,体内的Hp清除率仍较低,不能获得满意的效果。质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPI)能有效地抑制胃酸分泌,降低胃酸浓度,为抗生素杀灭Hp创造有利条件。第一代PPI(包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑)代谢途径相似,主要通过CYP2C19及CYP3A4代谢,因此CYP2C19遗传多态性使其疗效存在显著的个体差异。雷贝拉唑是新一代的质子泵抑制剂，主要由非酶途径代谢,与其他药物相互影响很少,个体差异小，具有很高的安全性，并且体外试验显示其直接抗Hp活性比奥美拉唑强[2-3]。近年来，国内一些随机对照试验比较了奥美拉唑和雷贝拉唑联合抗生素根除Hp的疗效，但结论不尽一致。本研究对现有国内外发表的相关文献进行Meta分析，客观评价奥美拉唑和雷贝拉唑联合抗生素根除Hp的效果。
1 资料与方法
1.1研究对象
1.1.1纳入标准 ①雷贝拉唑和奥美拉唑联合抗生素三联疗法根除Hp的随机对照试验，不论是否采用盲法；②研究对象为明确Hp感染的消化性溃疡或其他Hp相关疾病的患者；③三联疗法的疗程≥7 d；④研究必须提供Hp根除率且能得到试验组、对照组Hp根除的详细数据；⑤符合规定的给药方案:试验组为雷贝拉唑(Rab)组:口服雷贝拉唑(每次20 mg，每日2次)，阿莫西林(每次1 g，每日2次),克拉霉素(每次500 mg，每日2次)；对照组为奥美拉唑治疗(Ome)组：以奥美拉唑(每次20 mg，每日2次)，代替雷贝拉唑，其余用药要求同上。
1.1.2排除标准 ①首次Hp根除治疗失败后进行补救治疗的临床试验研究；②不含质子泵抑制剂雷贝拉唑和奥美拉唑之间的比较研究；③研究终点指标不包含Hp根除率或不能得到试验组、对照组Hp根除的详细数据；④数据不完整无法利用的文献；⑤无对照组的文献以及综述性的文献；⑥重复发表的文献；⑦治疗方法不是三联疗法；⑧三联用药时间<7 d。
1.2资料检索 以“幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)”“三联疗法(Triple Therapy)”“雷贝拉唑(Rabeprazole)或波利特(Rabeprazole)”“奥美垃唑(Omeprazole)或洛赛克(Omeprazole)”“质子泵抑制剂(Proton pump inhibitors)”等为检索词，计算机联合检索CNKI系列全文数据库、万方全文数据库、Medline和Pubmed，收集1999年1月至2012年6月公开发表的中英文随机对照试验研究文献，此外辅以手工检索并进行参考文献追溯作为补充。
1.3文献资料提取及评价 首先阅读文章题目、摘要选择出相关文献，并阅读全文，由两名评价者根据上述纳入、排除标准对文献进行筛选，采用统一的数据提取表提取文献数据，包括文献作者、发表年代、疾病类型、Hp检测方法、用药方案、疗程，有关方法学评价信息，如样本例数、随机分配方法、是否采用盲法、随访情况，计算结局指标的基本数据。如有不同意见经讨论解决。
采用常用的随机对照试验质量评价表Jadad量表对纳入研究进行质量评估[4]。Jadad量表从随机分配的方法、盲法的采用、对失访与退出的描述三个方面进行评价，得分为1～2分视为低质量，3～5分视为高质量。
1.4统计学方法 应用RevMan5.2软件进行Meta分析，异质性检验采用的是chisqχ2检验，检验水准α=0.1；若P>0.1，认为研究结果之间无统计学异质性，采用固定效应模型进行合并分析；若P<0.1,表明纳入研究间的效应量存在异质性，选择随机效应模型进行合并分析。以I2指数(I2=(χ2-df)/χ2(χ2为异质性检验统计量，df为自由度)衡量纳入研究间异质性程度的大小。I2<25%异质性较小，25%
2 结 果
2.1文献检索结果及纳入研究的基本特征 本研究共检索到中文文献97篇，外文文献50篇。通过初步阅读文章题目和摘要，排除文献81篇，按照纳入、排除标准排除文献54篇；最终纳入文献13篇。患者疾病类型包括慢性浅表性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、消化性溃疡。所有的研究都提供了根除率(表1)。
2.2纳入研究文献的质量评价 本研究共纳入文献13篇，1分文献2篇[12,14]，2分文献6篇[9,10,11,13,15,17]，3分文献4篇[8,16,18-19]，4分文献1篇[7]。
2.3Meta分析结果 纳入的13项研究异质性检验结果提示各研究间不存在异质性(χ2=18.44，P=0.10,I2=35%)，选用固定效应模型对纳入的13项研究结果进行汇总分析。结果显示：Rab组Hp根除率为84.52%(819/969),Ome组Hp根除率为77.10%(754/978)。以OR值为合并效应指标，OR合并值为1.63(95%CI1.29～2.06)，对合并效应的假设结果Z=4.8，P<0.0001，说明两组总根除率比较，差异有统计学意义(P<0.01)，提示Rab组的Hp根除率大于Ome组(图1)。
表1 纳入研究文献的基本特征和数据信息
图1 雷贝拉唑组与奥美拉唑组Hp根除率的比较
2.4敏感性分析 为判断结果的稳定性，本研究从剔除质量评分低于2分的低质量研究、每组样本量小于50例的小样本研究及同时剔除小样本量和低质量研究三个角度进行敏感性分析。结果显示:OR合并值变化不大，相应的95%CI也较为接近，两组根除率比较结果同未剔除前无变化，说明研究的结论稳定可靠(表2)。
表2 从不同角度进校敏感性分析的结果比较
2.5发表偏倚性评估 采用计算失安全系数来说明该Meta分析结果受发表性偏倚的影响程度，结果见表2，显示Hp根除率比较的失安全系数为101。
3 讨 论
本研究将Hp根除率作为疗效指标，对纳入的13篇文献资料进行了Meta分析和敏感性分析。结果表明，以雷贝拉唑为基础的三联疗法与以奥美拉唑为基础的三联疗法相比具有较高的Hp根除率，敏感性分析结果稳定，是目前治疗Hp感染相关疾病及根除Hp较为理想的方案。
世界卫生组织将Hp列为Ⅰ类致癌源，是第一个已知的细菌致癌源。抑制胃酸、根除Hp是防治消化性溃疡的主要措施。目前治疗Hp感染的方案较多，理想的方案应具备根除率高， 不良反应少，依从性好，价格低廉等优点。Hp根除不易，单一药物根除率仅20%，二联药物疗法根除率为50%，尚未达临床要求。目前国内外主张三联药物疗法，采用一种质子泵抑制药或铋剂加两种抗生素的三联方案是公认的有效疗法[20]，其根除率在90%以上[21]。奥美拉唑是第一代的质子泵抑制剂，已被公认是治疗消化性溃疡的主要药物，而雷贝拉唑作为新一代的PPI，具有较高的解离参数(pKa=5)，在体内主要通过非酶途径代谢灭活，因而在抑酸方面[22-23]与其他PPI(奥美拉唑)相比，雷贝拉唑受药动学影响小，疗效持久，能快速提高胃内pH值，迅速提供抗生素发挥作用的胃内环境。从这些药动学研究的结果看，雷贝拉唑比奥美拉唑更适合作为三联疗法的首选PPI，本研究结果也印证了这一观点。
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