马继军(综述)，胡 坚(审校)

(天津市儿童医院免疫科，天津 300074)

骨质疏松症是一个众所周知的影响成人健康的问题，尤其是老年人，而骨丢失也是影响儿童健康成长的重要原因。事实上，对儿童骨丢失及骨质疏松问题的认识不足导致患儿不能得到及时有效的治疗，严重者可能造成骨折。儿童骨丢失多为慢性但严重，由于其骨量不能达到预期峰值，相对于成人起病的骨质疏松症患者，他们将会面临更大的风险。该文将对儿童骨质疏松症的定义、发病机制及预防、治疗等问题进行综述。

1 儿童骨质疏松症的定义

虽然世界卫生组织(WHO)骨密度T值[T值=(所测骨密度值-正常年轻人群平均骨密度)/正常年轻人群骨密度的标准差]评分>2.5个标准差的成年人骨质疏松的定义同样适用于年轻的成年人，但目前适用于所有儿童发育时期的骨质疏松症定义仍具有不同的标准。因此，2007年在蒙特利尔召开的国际密度测量学会达成儿童骨质疏松症的共识：如果他或她有一个腰椎骨矿物质密度低于同年龄同性别儿童平均值2个标准差并且发生过一次骨折，就被认为是骨质疏松症[1]。因此，在儿科不再以单纯骨密度测定作为骨质疏松症的诊断依据；此外，术语“骨质减少”在儿科也已不再使用，因为它既不能确定也不能证明是骨折的一个危险因素。

2 原发性骨质丢失

在儿科疾病中，导致骨质和矿物质丢失最多的疾病是遗传性缺陷，经常发生的疾病见表1。这些疾病包括成骨不全症，X-连锁低磷性佝偻病。Ⅰ型胶原蛋白α1链(collagen typeⅠalpha1,COL1A1)、COL1A2以及其他的遗传位点[2]的基因突变和X连锁磷酸盐调节基因(phosphate regulating endopeptidase homolog X-linked,PHEX)基因突变[3]分别是两者主要的致病原因。而由于一些酶缺乏导致物质代谢或转运异常，如低磷酸酯酶血症、高胱氨酸尿症以及肝豆状核变性和铜缺乏综合征，可导致骨质疏松症或严重的矿物质脱失。这并不是此类疾病的全部，所有这些遗传条件也是罕见的。

虽然目前推测由于Ⅰ型胶原蛋白的基因缺陷,机体不能提供一个正常的骨质矩阵结构以及矿化无法正常进行导致成骨不全症，但在大多数情况下骨质疏松症的确切机制仍然没有完全确定。这将改变骨的生物力学特性并增加发生骨折危险性。X-连锁低磷性佝偻病由于PHEX基因缺陷抑制了成骨细胞和骨细胞产生成纤维细胞生长因子23，导致骨骼矿化异常，这源于1,25-二羟维生素D产生减少与随之而来的钙吸收不良和尿磷酸盐浪费[3]。结果佝偻病的外观也使得骨骼生物力学更薄弱和更易发生骨折[4]。铜转运异常，推测是由于Ⅰ型胶原蛋白交联缺陷[5]，导致异常的骨矩阵和矿化减少。然而，这些具体的致病机制还不得而知。

表1 儿童常见骨质丢失性遗传性疾病

3 继发性骨质丢失

并不是所有的婴幼儿的骨质丢失都由原发性骨质疏松症造成。温和但更持久的骨质丢失以及骨质疏松症，可能是机体对各种急慢性刺激的适应性反应。值得注意的是，儿童继发性骨丢失的特点是缓慢而不易察觉的。与具有突出临床表现的疾病相比，儿科医师和外科医师更容易忽略这样的无症状性问题，其结果是未能及早发现骨质丢失，直至发生骨折或骨测量提示严重的骨折风险。

虽然并不了解所有的儿童继发性骨丢失的易患因素，但可以推测其所涉及的机制。最常见的可能引起继发性骨丢失的机制见表2。有些骨质丢失可继发于机体对潜在因素的适应性反应，而有些可能是因素本身的间接结果。

表2 可能导致继发性骨丢失的机制

引起骨丢失的两个适应性反应是炎症和应激反应，与此相关的信息大部分来自于烧伤后的骨质流失的研究。在炎症反应中，白细胞介素1β和白细胞介素6刺激成骨细胞产生核转录因子κB配体，刺激骨髓干细胞分化成破骨细胞，从而增加骨吸收。在应激反应中，涉及产生大量的内源性糖皮质激素和儿茶酚胺，也刺激成骨细胞增加核转录因子κB配体的生产以及因此导致骨吸收活跃。还从烧伤研究中得知应激反应也会导致成骨细胞凋亡持续约2周[7]。此时尽管存在高循环水平的骨吸收细胞因子，实际上尿脱氧吡啶啉(Ⅰ型胶原蛋白障碍的生物标志物)是下降的[22]。内源性糖皮质激素不仅导致成骨细胞/骨细胞凋亡，还可以损害骨髓间充质干细胞分化为成骨细胞。因此，内源性糖皮质激素对骨骼产生双相反应，急性期它们产生积极骨吸收，而慢性期则产生再生不良型骨。

另一种导致骨质丢失的机制涉及营养物质吸收不良，包括脂肪及伴随的钙和维生素D缺乏症。对于正常的胶原蛋白的交联所需要的锌和铜也可以在某些情况下发生吸收不良。此外，碱性磷酸酶是一个锌依赖性酶，是成骨细胞分化的一个标志。因此，锌不足可能会导致成骨细胞功能异常。

肌肉减少症或肌肉萎缩，由于骨骼肌负荷减少导致骨量丢失。同样，制动或卧床休息可导致骨量丢失，可能是相同的机制，但后者是由交感神经系统和成骨细胞上的β肾上腺素受体介导的。肌肉萎缩的化学介质可能会影响骨质流失，但这种潜在的机制还有待评估。自身免疫性或浸润性疾病及放射或药物治疗可能抑制骨髓间充质干细胞分化为成骨细胞，从而造成骨质丢失。

各种药物也可导致骨质流失，其中最为众所周知的是糖皮质激素。作为应激反应的结果，外源性和内源性类固醇表现为相同的形式。很多时候，医师观察到慢性炎症性疾病的骨量丢失，但并不能确定是药物抑或疾病本身引起。传统的抗惊厥药，如苯妥英钠已经显示通过干扰维生素D代谢并可能影响钙吸收[22]导致大量骨丢失。具有骨髓抑制作用的药物，如抗肿瘤的药物或移植后的免疫抑制药，尤其是他克莫司已被报道可造成骨质丢失[21]。使用利尿剂，特别是呋塞米可导致肾排泄钙增加和可能出现的骨质流失。

激素缺乏及其他内分泌疾病在骨质流失中也扮演了角色，包括性腺功能不全和生长激素缺乏的重型地中海贫血患者。但所有导致骨吸收占优势的因素并没有得到确认。

4 诊 断

与成人骨质密度测定不同，对儿童骨密度的解释是复杂的。目前美国和欧洲已制订出适用于7岁及以上男女儿童的骨密度正常值[23-24]。然而，目前通用的容积骨密度测定并不能描述为代偿丢失骨的生物力学改变而发生二次骨质流失所致骨容积的变化。虽然四肢骨骼的容积和强度可以安全地由周边定量计算机断层扫描测量，但由于缺少适用于中轴骨骼的低辐射量设备及相应的应用程序，在临床中的应用仍然受到限制。因此，在大多数医疗机构中医师受限于双能量X射线吸收测定使用及儿科专用软件。根据2007年国际密度测量学会会议制订的儿童骨质疏松共识，最具价值的双能量X射线吸收测定在儿科的应用是测量腰椎骨质密度和骨矿含量，以代表除头部的全身骨密度。头部的骨矿含量是无法测量的，因为颅骨是骨膜成骨，其性质和动力学均不同于骨皮质和骨小梁。由于全身骨骼包括80%的骨皮质和20%骨小梁，目前通常以腰椎骨质密度作为骨小梁的指标，而以除头部的骨矿含量作为骨皮质的指标。

5 治 疗

由于骨质疏松症的确切致病机制并没有阐明，也很难对其进行合理的特异性药物治疗，基因缺陷所致原发性骨质疏松症可进行基因治疗或干细胞移植。目前尚没有一种药物获得美国食品药品管理局的批准用于儿童骨质疏松的治疗。在某些情况下，如X-连锁低磷性佝偻病的治疗仅仅是通过补充1,25-二羟维生素D3来维持正常的磷酸盐循环水平。对儿童成骨不全症使用静脉双膦酸盐类药物、特别是帕米膦酸二钠治疗，可以有效地减轻骨骼疼痛和降低脊椎骨折的风险[25]，但停止治疗后仍可再出现骨痛和骨折。并且双膦酸盐类药物并无影响儿童身体发育的不良反应。有学者主张帕米膦酸应使用至达到预期值骨量，甚至更长时间。对于帕米膦酸二钠短程使用的成功病例，其原因并不是很清楚。或许这样的患者即使骨质量差，但只要防止骨质进一步吸收，使其骨骼生物力学强度维持在一定水平，就可以显著降低骨折的风险。

同化激素类药物通常不适用于儿童以达到促进骨量增加和减少骨丢失的目的，事实上，烧伤患儿使用此类药物后并不能预防骨丢失。可用于儿童的同化激素类药物有两种：重组人生长激素[26]和氧雄龙(oxandrolone)[27]，但两者都会造成骨骺过早闭合和男性化。在成人中最有效的同化激素类药物，重组人甲状旁腺激素(recombinant human parathyroid hormone，rhPTH)，未被批准儿童使用，美国食品药品管理局的试验数据表明，rhPTH使骨肉瘤的发病率升高[28]。但成年人使用rhPTH并未发现骨肉瘤发病率升高，此外，在rhPTH治疗甲状旁腺功能减退症儿童的长期随访研究中亦未发现骨肉瘤的发病率升高。迄今为止儿童骨质疏松症的治疗并无用药指南可以借鉴，儿科医师需要建立共识，选择适当的用药时机和药物种类，以期获得利益最大化。

在很多情况下，骨质丢失的原因是多方面的，处理也应个体化。如由于吸收不良或者反复感染的炎症反应所致骨质丢失，适当的营养补充和抗生素使用是必要的。同样，对于制动引起的骨丢失，无论是负重运动还是连续振动治疗均应予以考虑。在处理与营养不良相关的肌肉萎缩病例时，满足儿童的热量和蛋白质的需求显然是关键的。随着医疗水平的提高，寄希望于探索更安全的抗肿瘤药物，以减少对骨髓的抑制，减少骨质丢失。

6 小 结

儿童的骨质疏松可由原发性和继发性骨丢失引起。原发性骨质丢失，包括基因突变和酶缺乏，使得胶原蛋白合成障碍和(或)骨矿物质丢失增加；而继发性骨丢失是机体对各种急慢性疾病应激反应的结果。成人骨质疏松的诊断标准并不适用于儿童，应参考当地同年龄、同性别儿童腰椎骨质密度值及除头部的骨矿含量值慎重作出诊断。广大儿科医师应加强对骨质丢失的认识，普及相关知识，适时选择治疗药物及措施，减少骨质疏松的发生，提高生活质量。

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