周 浴，李云飞，张少峰，贾洪涛，甘 伟

(湖北医药学院附属人民医院泌尿外科，湖北 十堰 442000)

前列腺癌是男性人群中最常见的恶性肿瘤之一，在我国的发病率也呈明显的上升趋势，1993年前列腺癌发生率为1.71/10万人口，至2000年上升为4.55/10万人口[1]。早期前列腺癌可通过手术或放疗治愈，晚期转移性前列腺癌内分泌治疗是其主要方法，然而大多数患者起初都对内分泌治疗(去势)有效，但经过中位时间14～30个月后，几乎所有患者都将逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC),一旦发展为CRPC，患者生存期一般限于20个月[2]。自2004年以来，CRPC的一线治疗方案为每3周1次多西他赛(docetaxel)联合泼尼松方案，但该方案目前尚无统一的化疗周期，一般化疗为10～12周期，或化疗直到患者出现不能耐受的不良反应被迫而中止，然而持续多西他赛化疗可导致药物在体内蓄积及增加药物不良反应，严重影响患者的生活质量[3]。近年来有国外学者报道采用间歇性多西他赛治疗CRPC其疗效与持续性化疗相当，并可降低药物不良反应，从而提高患者生活质量[4]。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析十堰市人民医院自2008年2月至2011年12月收治的42例CRPC患者的病历资料。根据不同治疗方案分为间歇性化疗组(20例)，中位年龄71(55～91)岁;持续性化疗组(22例)，中位年龄70(57～87)岁，两组均经病理学诊断为“前列腺癌”并行内分泌治疗后血清总前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)下降至正常值范围，内分泌治疗8～42个月(中位时间21个月)后进入CRPC阶段，42例患者PSA均再次升高，病情有进展，出现骨痛，骨扫描、CT等影像学检查提示病灶有扩大。所有患者满足以下条件：①复发治疗前测血清睾酮达去势水平(<1.7 nmol/L)；②连续3次间隔2周测得的PSA递次上升；③停用抗雄激素药物(氟他胺或比卡鲁胺)至少4周。

1.2方法 间歇性化疗组患者第1日静脉滴注多西他赛75 mg/m2，第1～21日口服泼尼松5 mg,每日2次，21日为一个周期。当血清PSA值下降>50%并伴随稳定影像学证据时给予患者化疗休息期(停用多西他赛)，一旦出现PSA增高>25%或出现其他疾病进展的证据时化疗休息期中止，再次给予多西他赛化疗，当达到上述标准时化疗休息期不限[4]。持续性化疗组患者持续接受相同剂量3周1次多西他赛及泼尼松，化疗10个周期。

1.3疗效及生活质量评估 总体生存时间从患者化疗第1日到任何原因死亡时间。PSA进展定义为PSA升高程度大于或等于化疗前基线水平的25%。PSA无进展时间定义为从化疗第1日到出现PSA进展时间。生活质量采用国际通用生活质量量表(european organization for research and treatment of cancer quality of life questionnaire-C30)[5]对患者化疗前后量化评分，化疗前一日记录患者基数值，化疗后每月1次，持续1年，化疗后生活质量取其均值。

1.4统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，两组PSA无进展生存时间及总生存时间采用Kaplan and Meier分析，两组差异采用Log-rank检验，化疗前后生活质量评分采用配对t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1化疗休息期 中位随访20个月(2～24个月)，间歇性化疗组20例患者，其中18例患者进入第一个化疗休息期，其中位数为5.2(4～13)个月，另2例患者中1例对多西他赛过敏而停药，另1例因多西他赛治疗后PSA仍进展，无效而中止。18例患者在第一次化疗休息期后5例经多西他赛3次化疗后进入第二次化疗休息期，其中位数为3.6(1～8)个月，无患者进入第三次化疗休息期。

2.2PSA无进展生存时间 间歇性化疗组中位无进展生存时间9个月(3～24,95%CI:6.26～11.74)与持续性化疗组中位无进展生存时间10个月(2～24,95%CI:7.14～12.86)比较无统计学意义(χ2=0.064，P=0.779)(图1)。

图1 Kaplan and Meier分析两组PSA无进展生存时间

2.3总生存时间 间歇性化疗组中位生存时间20个月(8～30,95%CI17.33～22.67)与持续性化疗组中位生存时间23个月(7～32,95%CI17.74～28.26)比较，差异无统计学意义(χ2=0.078，P=0.640)(图2)。

图2 Kaplan and Meier分析两组总生存时间

2.4生活质量 间歇性化疗组患者化疗后显著改善总体健康状态、疲劳及体力活动，治疗前后的差异有统计学意义(P<0.05)，持续性化疗组患者化疗后显著增加了消化道反应及疲劳评分，治疗前后的差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。

表1 两组CRPC患者生活质量评分的比较

CRPC：去势抵抗性前列腺癌；评分越少，生活质量越高；*评分越多，生活质量越好

3 讨 论

CRPC是指前列腺癌患者在持续性去势睾酮水平状态下,病变仍然进展的前列腺癌。诊断标准包括:①睾酮达到去势水平<1.7 nmol/L；②间隔2周连续3次血清PSA值升高，较基础值升高>50%；③二线内分泌治疗期间PSA进展；④骨软骨组织转移病变有进展。自从2004年两项大的三期临床试验TAX327和SWOG 9916证实每3周1次多西他赛联合泼尼松治疗能显著提高患者生存期[6-7]，因而每3周1次多西他赛联合泼尼松方案成为CRPC一线化疗方案，但是该方案化疗周期或循环次数至今尚未确立，目前标准的化疗周期为10～12个循环或化疗直到患者出现不能耐受的毒性反应，多西他赛循环次数越多，且易在体内蓄积发生毒性反应，最常见的不良反应包括抑制骨髓造血系统、消化道反应(恶心及呕吐)、液体潴留和血管性水肿、神经毒性、皮肤毒性、心律失常等[8-9]。CRPC患者一般为老年患者，体内脏器对药物代谢及清除功能差，更易发生多西他赛毒性反应，严重影响患者生活质量。因此，在治疗CRPC时需权衡疾病的控制和生活质量两方面情况。继间歇性内分泌策略治疗转移性前列腺癌得到临床推广应用后，近年来由Beer等[4]首先提出间歇性多西他赛治疗CRPC患者，与持续性化疗相比，疗效相当，并能降低化疗相关不良反应，达到提高生活质量目的，由于此研究无对照组，采用的不是目前一线化疗方案，因而，间歇性三周多西他赛方案临床应用有待于进一步研究。

本研究发现间歇性多西他赛方案在中位PSA时间及中位生存期与持续性多西他赛差异无统计学意义，这提示采用间歇性多西他赛方案治疗CRPC与持续性方案对疾病的控制或疗效是相当的。间歇性方案化疗后患者总体健康水平及疲劳方面较化疗前有明显改善，而持续性化疗后显著增加患者疲劳及消化道反应，显著降低了患者生活质量，分析其原因：一方面可能与间歇性方案能达到与持续性方案相当的疗效，另一方面间歇性方案允许患者有多西他赛休息期，间歇性化疗组20例患者有90%(18/20)≥4个月的化疗休息期，相反在持续性化疗组患者无化疗休息期显著增加多西他赛治疗相关的不良反应，从本研究来看尤以消化道反应和疲劳明显，因此建议在化疗期间使用胃黏膜保护剂、止吐药物及适当体力活动对抗其不良反应。无论如何，间歇性化疗组中位第一次化疗休息期5.2个月高于Beer等[4]的研究(4个月)，其原因可能有：①多西他赛方案不同，Beer等采用每周1次的多西他赛联合骨化三醇，而本研究采用每3周1次多西他赛方案联合泼尼松方案，在前列腺癌化疗具有里程碑意义的TAX327研究已证实，每3周1次多西他赛联合泼尼松优于每周1次方案。②多西他赛联合药物不同，Beer等[4]采用联合骨化三醇，本研究联合泼尼松，糖皮质激素不但有缓解CRPC临床症状，还有抑制肾上腺合成雄激素作用[10]，从而阻断CRPC雄激素及其受体通路，减缓疾病进展。③不同患者个体差异造成。

综上所述，本研究初步提示间歇性每3周多西他赛联合泼尼松治疗CRPC是有效的，并能提高患者生活质量，尤其适合患者年龄较大、不能耐受持续性多西他赛方案患者，本研究需大样本前瞻性临床实验进一步证实。

[1] Peng P,Gong YM,Bao PP,etal.Estimates and prediction of prostate cancer incidence,mortality and prevalence in China,2008[J].Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi,2012,33(10):1056-1059.

[2] Feldman BJ,Feldman D.The development of androgen-independent prostate cancer[J].Nat Rev Cancer,2001,9(1):34-45.

[3] Lin AM,Ryan CJ,Small EJ.Intermittent chemotherapy for metastatic hormone refractory prostate cancer[J].Crit Rev Oncol Hematol,2007,61(7):243-254.

[4] Beer TM,Garzotto M,Henner WD,etal.Multiple cycles of intermittent chemotherapy in metastatic androgen-independent prostate cancer[J].Br J Cancer,2004,91(8):1425-1427.

[5] Mountzios I,Bournakis E,Efstathiou E,etal.Intermittent docetaxel chemotherapy in patients with castrate-resistant prostate cancer[J].Urology,2011,77(3):682-687.

[6] Tannock IF,de Wit R,Berry WR,etal.Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer[J].N Engl J Med,2004,351(14):1502-1512.

[7] Berthold DR,Pond GR,Soban F,etal.Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer:updated survival in the TAX 327 study[J].J Clin Oncol,2008,26(12):242-245.

[8] Kellokumpu-Lehtinen PL,Hjalm-Eriksson M,Thellenberg-Karlsson C,etal.Toxicity in patients receiving adjuvant docetaxel+hormonal treatment after radical radiotherapy for intermediate or high-risk prostate cancer:a preplanned safety report of the SPCG-13 trial[J].Prostate Cancer Prostatic Dis,2012,15(6):303-307.

[9] Holmberg LA,Goff B,Veljovich D.Unexpected gastrointestinal toxicity from Docetaxel/Carboplatin/Erlotinib followed by maintenance Erlotinib treatment for newly diagnosed stage Ⅲ/Ⅳovarian cancer,primary peritoneal,or fallopian tube cancer[J].Gynecol Oncol,2011,121(12):426.

[10] Linder B,Feuillan P,Chrousos GP.Alternate day prednisone therapy in congenital adrenal hyperplasia:adrenal androgen suppression and normal growth[J].J Clin Endocrinol Metab,1989,69(10):191-195.