崔翰博，张东钰，苏 伟(综述)，冯建华(审校)

(1.天津市中医药研究院糖尿病科，天津 300120； 2.天津红桥西站皮肤病专科医院皮肤科，天津 300121；3.枣庄市中医医院内分泌科，山东 枣庄 277000； 4.山东中医药大学第二附属医院内分泌科，山东 济南 250000)

桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis，HT)属于慢性淋巴细胞性甲状腺炎，是因免疫损伤、异常凋亡等致正常甲状腺功能破坏的疾病。近年来该病发病率明显增高[1]，女性患者明显多于男性，而以青春期发病居多[2]。本病甲状腺功能可表现为正常、亢进或减退，可能与免疫损伤、高水平促甲状腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)促进残余有生理功能的滤泡上皮超负荷工作[3]有关，也可能与TSH受体阻断性抗体和TSH受体刺激性抗体的作用强弱有关。病程发展至甲状腺功能亢进(甲亢)仅需数月时间，而进展为甲状腺功能减退(甲减)多经历数年[4]。

1 病因研究

1.1过量碘摄入 高碘可使体外培养的甲状腺滤泡上皮细胞间黏附分子1、趋化因子配体(chemokine ligand，CXCL)2、CXCL8、CXCL14表达增加，与碘浓度和培养时间呈正相关，表明高碘可促进淋巴细胞向甲状腺滤泡上皮黏附，致使甲状腺损伤[5]。流行病学调查发现，距沿海越近，HT患病率越高，尿碘与血清甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibady，TPOAb)和甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TGAb)呈明显正相关[6]。但仍有部分HT患者尿碘水平较低，提示碘摄入仅为该病的病因之一[7]。

1.2病毒感染 通过聚合酶链反应和原位杂交技术检测HT患者细小病毒B19 DNA，阳性率分别为90.6%和71.9%，显著高于健康对照组(43.8%对12.5%)，B19病毒蛋白衣壳阳性率同样高于健康对照组，表明HT发病与B19病毒感染密切相关[8]。

1.3基因多态性 通过对比HT患者与健康者杀伤细胞免疫球蛋白样受体基因型，发现HT患者中两种基因型频率高于健康对照组，一种基因型低于健康对照组；HT组携带6个以上抑制性基因型总频率明显少于对照组[9]。糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(glucocorticoid-induced tumour necrosis factor-receptor，GITR)影响着调节T细胞(regulatory T cells，Treg)和效应T细胞(effector T cells，Teff)的分化，轻度HT患者与较严重的HT患者GITR基因型不同，并与Treg/Teff比例有关，提示与GITR易患基因有关[10]。

1.4表达异常蛋白 HT患者甲状腺滤泡上皮人白细胞DR抗原、CD40、CD1a[11]和CD54、B7-1[12]呈异常高表达，显著高于健康对照组，异常表面蛋白为抗原呈递细胞提供T细胞活化所需信号或作为甲状腺器官特异性抗原而成为淋巴细胞杀伤所识别对象，在HT的发病中起重要作用。

2 病理机制研究

2.1T细胞亚群失衡与细胞因子异常 HT患者Thl细胞增多、Thl/Th2失衡，通过改变细胞因子水平，影响淋巴细胞对抗原的识别和趋化作用等，影响免疫过程。CCR5和CD30分别是Th1和Th2细胞的表面特异标志，HT患者外周血CD4+CCR5+/CD4+CD30+淋巴细胞的百分比高于对照组，且二者的平均荧光强度与TPOAb的浓度呈正相关，可能与Th1、Th2细胞均参与HT甲状腺组织的破坏有关，或因两者间的平衡制约机制所致[13]。HT患者反应Th2分泌功能的白细胞介素(interleukin,IL)4水平明显降低，而反应Th1分泌功能的IL-8水平则显著升高，提示Th1/Th2比例失衡，Th1功能增强而Th2的功能减弱[14]。蛋白激酶Cε是CD4+T细胞在肿瘤生长因子1β刺激下增殖的辅助因子，剔除蛋白激酶Cε基因可降低IL-2R链的转录，从而减少CD25表达。HT患者CD4+T细胞蛋白激酶Cε表达升高，表示对肿瘤生长因子1β敏感性升高，可能是Th失衡的原因[15]。HT患者甲状腺浸润淋巴细胞中有免疫球蛋白样转录受体2表达，使其外周血单核细胞合成IL-10减少，从而影响Th1/Th2平衡[16]。

IL-17是Th17的主要效应因子，与慢性炎症和自身免疫有关，在多种自身免疫性疾病中均有不同程度增加。HT患者外周血IL-17和IL-22合成增加，外周血Treg计数明显低于非毒性甲状腺肿患者[17]。HT患者IL-23R(+)细胞数量较Graves病和健康者显著增加，IL-17和IL-22表达增加，血清IL-6和IL-15浓度升高，而IL-23也有升高趋势；HT患者淋巴细胞以IL-23刺激可检测到RORC2基因产物的表达，在Th17细胞分化中起关键作用[18]。

2.2淋巴细胞浸润 甲状腺肿患者甲状腺浸润淋巴细胞程度与其后的HT发病概率呈正相关[19]。在趋化因子、黏附分子的协助下淋巴细胞可向甲状腺组织中浸润，并通过识别自身抗原直接损伤甲状腺组织。自身免疫性甲状腺疾病患者甲状腺滤泡上皮CXCL9[20]，CXCL10和CXCL11[21]表达水平升高，有利于淋巴细胞的浸润。

2.3自身抗体增高 甲状腺自身抗体水平反映甲状腺自身免疫程度，也是破坏甲状腺功能的重要原因。94%的TGAb阳性患者甲状腺见淋巴细胞浸润，在TPOAb为87.5%[22]。陶静芬等[23]发现，HT患者TPOAb阳性率显著高于甲状腺微粒体抗体(thyroid microsomal antibody，TMAb)、TGAb，并认为TPOAb的灵敏度和特异度明显优于TMAb和TGAb。Menconi等[24]认为人甲状腺球蛋白Tg.2098是主要的人T细胞抗原，通过启动自身免疫导致HT的发生。Chen等[25]认为，TGAb的产生先于TPOAb，并且TPOAb随病情发展逐渐升高，先因甲状腺球蛋白(TG)打破B淋巴细胞自体耐受逐渐发展到TPOAb的产生。

2.4滤泡上皮凋亡 HT患者甲状腺滤泡Fas、FasL、Bcl-2和Bax染色阳性率显著高于对照组，并且凋亡细胞及Fas、FasL和Bax染色强阳性甲状腺细胞多分布于浸润淋巴滤泡附近，而Bcl-2染色强阳性细胞则多分布于远离浸润淋巴滤泡的区域，浸润淋巴细胞中Fas、FasL、Bcl-2和Bax染色均较弱[26]。HT患者肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体、胱天蛋白酶3呈高表达[27]；HT患者甲状腺滤泡肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体及其死亡受体DR4和DR5呈特征性分布的高表达，病理改变越重，表达越强，提示甲状腺滤泡通过表达凋亡受体以细胞凋亡形式自身破坏[28]。

3 治 疗

3.1维持正常甲状腺功能 甲状腺功能直接影响机体代谢和神经兴奋性，维持理想的甲状腺功能可改善临床症状，减轻对其他器官功能，尤其是心功能的影响[29]。甲状腺素替代可减少甲状腺组织增生，减轻甲状腺肿所致压迫症状[30]。

3.2减轻自身免疫 硒在合成甲状腺素中具作用重要，甲状腺对硒缺乏尤为敏感，部分硒蛋白不仅参与抑制细胞凋亡，还可能与抑制自身免疫有关，因此补充硒元素常用于缓解HT自身免疫。Nacamulli等[31]报道，硒补充治疗12个月后TPOAb和TGAb才有明显降低，少数病例TPOAb可转阴。对甲状腺自身免疫动物模型饮食中添加亚硒酸钠可观察到Treg细胞数量及Foxp3 mRNA表达的恢复，同时血清TGAb滴度和淋巴细胞浸润均较模型组减轻[32]。硒代蛋氨酸治疗则使IL-2、γ干扰素、肿瘤坏死因子α、C反应蛋白水平降低；与左甲状腺素联合治疗效果更明显[33]。

维生素D通过与其受体结合激活受体依赖基因，在调节机体免疫中起作用。体外培养发现HT组维生素D3水平显著低于健康对照，γ干扰素水平显著高于健康对照；临床以维生素D3干预后HT患儿γ干扰素表达显著下调，IL-4的变化不明显。γ干扰素为Th1型细胞因子，IL-4为Th2型细胞因子，反映HT患儿Th1和Th2平衡失调，并在补充维生素D3后得到纠正[34]。

3.3中医治疗 中医药治疗HT具有降低炎性因子、降低自身抗体、纠正自身免疫的疗效。在口服甲状腺素片调整甲状腺功能的基础上服用理气活血方，能显著降低HT患者血清肿瘤坏死因子α水平，而纯西药组无此疗效[35]。张敏等[36]以甲巯咪唑或左甲状腺素钠维持正常甲状腺功能同时服用益气化痰消瘿中药，具有降低TGAb、TPOAb的疗效。

3.4手术 一般认为HT不易进行手术治疗，否则易因手术损伤而引起永久性的甲减，因此手术治疗仅限于压迫症状明显、不适严重，且保守治疗效果不理想或怀疑甲状腺癌者[37]。

4 结 论

目前对于HT病因和病理机制研究在环境、基因、免疫、凋亡等方面取得了一些进展，但总体仍尚处于起始阶段，尤其在分子生物学方面还有很大的研究空间，探索其间的作用关联以明确其发病机制，也为生物治疗的靶点选择提供依据。HT同许多自身免疫疾病一样缠绵难愈，缺乏能从根本上改善自身免疫的确切治疗手段。中医药通过辨证论治在降低自身抗体、减轻自身免疫、维持正常甲状腺功能等方面取得了一定临床疗效，值得临床借鉴，但其中的作用机制有待进一步明确。

[1] Rizzo M,Rossi RT,Bonaffini O,etal.Increased annual frequency of Hashimoto′s thyroiditis between years 1988 and 2007 at a cytological unit of Sicily[J].Ann Endocrinol,2010，71(6):525-534.

[2] Skarpa V,Kappaousta E,Tertipi A,etal.Epidemiological characteristics of children with autoimmune thyroid disease[J].Hormones,2011，10(3):207-214.

[3] Radetti G,Maselli M,Buzi F,etal.The natural history of the normal/mild elevated TSH serum levels in children and adolescents with Hashimoto′s thyroiditis and isolated hyperthyrotropinaemia:a 3-year follow-up[J].Clin Endocrinol (Oxf),2012，76(3):394-398.

[4] Effraimidis G,Strieder TG,Tijssen JG,etal.Natural history of the transition from euthyroidism to overt autoimmune hypo-or hyperthyroidism:a prospective study[J].Eur J Endocrinol,2011，164(1):107-113.

[5] Yamazaki K,Tanigawa K,Suzuki K,etal.Iodide-induced chemokines and genes related to immunological function in cultured human thyroid follicles in the presence of thyrotropin[J].Thyroid,2010，20(1):67-76.

[6] 王颜刚，阎胜利，赵世华，等.山东沿海居民桥本甲状腺炎与尿碘水平的关系[J].中华内分泌代谢杂志，2004，20(4)：337-338.

[8] Wang J,Zhang W,Liu H,etal.Parvovirus B19 infection associated with Hashimoto′s thyroiditis in adults[J].J Infect,2010，60(5):360-370.

[9] 张海清，赵家军，赵跃然，等.桥本甲状腺炎患者杀伤细胞免疫球蛋白样受体基因型分析[J].山东大学学报:医学版，2009，47(8)：1-3.

[10] Tomizawa R,Watanabe M,Inoue N,etal.Association of functional GITR gene polymorphisms related to expression of glucocorticoid-induced tumour necrosis factor-receptor (GITR) molecules with prognosis of autoimmune thyroid disease[J].Clin Exp Immunol,2011，165(2):141-147.

[11] 徐魁，周云.HLA-DR、CD40和CD1a在桥本甲状腺炎甲状腺滤泡上皮中的表达[J].咸宁学院学报:医学版，2011，25(6)：480-482.

[12] 张琴，付勤，刘鹏鹰，等.CD54、CD40和B7-1分子在桥本甲状腺炎患儿甲状腺组织中的表达[J].临床儿科杂志，2006，24(6)：491-493.

[13] 毛金媛，范晨玲，关海霞，等.桥本甲状腺炎Th1/Th2平衡偏移的研究[J].中国实用内科杂志，2006，26(8)：589-591.

[14] 王勇，邹建文，范卫华，等.IL-4及IL-8在桥本氏甲状腺炎发病机制中的作用[J].实验与检验医学，2010，28(5)：441-446.

[15] Mirandola P,Gobbi G,Masselli E,etal.Protein kinase Cε regulates proliferation and cell sensitivity to TGF-1β of CD4+T lymphocytes:implications for Hashimoto thyroiditis[J].J Immunol,2011，187(9):4721-4732.

[16] Doníz-Padilla L,Paniagua AE,Sandoval-Correa P,etal.Analysis of expression and function of the inhibitory receptor ILT2 in lymphocytes from patients with autoimmune thyroid disease[J].Eur J Endocrinol,2011，165(1):129-136.

[17] 郭郁郁，陆颖理，翟华玲，等.桥本甲状腺炎患者外周血调节性T细胞计数及临床意义分析[J].临床荟萃，2011，26(1)：62-64.

[18] Figueroa-Vega N,Alfonso-Pérez M,Benedicto I,etal.Increased circulating pro-inflammatory cytokines and Th17 lymphocytes in Hashimoto′s thyroiditis[J].J Clin Endocrinol Metab,2010，95(2):953-962.

[19] Ott J,Meusel M,Schultheis A,etal.The incidence of lymphocytic thyroid infiltration and Hashimoto′s thyroiditis increased in patients operated for benign goiter over a 31-year period[J].Virchows Arch,2011，459(3):277-281.

[20] Antonelli A,Ferrari SM,Frascerra S,etal.Circulating chemokine (CXC motif) ligand (CXCL)9 is increased in aggressive chronic autoimmune thyroiditis,in association with CXCL10[J].Cytokine,2011，55(2):288-293.

[21] Antonelli A,Ferri C,Ferrari SM,etal.High levels of circulating chemokine (C-X-C motif) ligand 11 are associated with euthyroid or subclinically hypothyroid autoimmune thyroiditis and with chemokine(C-X-C motif) ligand 10[J].J Interferon Cytokine Res,2012,32(2):74-80.

[22] Hamada N,Noh JY,Okamoto Y,etal.Measuring thyroglobulin autoantibodies by sensitive assay is important for assessing the presence of thyroid autoimmunity in areas with high iodine intake[J].Endocr J,2010,57(7):645-649.

[23] 陶静芬，朱明风，叶根娟，等.血清TPOAb与TMA、TGA在桥本氏甲状腺炎诊断中的临床意义[J].放射免疫学杂志，2000,13(5)：299-300.

[24] Menconi F,Huber A,Osman R,etal.Tg.2098 is a major human thyroglobulin T-cell epitope[J].J Autoimmun,2010,35(1):45-51.

[25] Chen CR,Hamidi S,Braley-Mullen H,etal.Antibodies to thyroid peroxidase arise spontaneously with age in NOD.H-2h4 mice and appear after thyroglobulin antibodies[J].Endocrinology,2010,151(9):4583-4593.

[26] 张雅萍，姬秋和，张万，等.桥本甲状腺炎组织中细胞凋亡相关蛋白表达的意义[J].中华医学杂志，2001，81(7)：432-434.

[27] 郑俊敏，杨立勇，张声.桥本甲状腺炎甲状腺组织TRAIL、Caspase-3的表达[J].福建医科大学学报，2007,41(5)：429-432.

[28] 付建芳，姬秋和，黄威权，等.桥本甲状腺炎中TRAIL及其死亡受体DR4,DR5的表达[J].第四军医大学学报，2002,23(10)：920-923.

[29] Akgul E,Kutuk U,Ertek S,etal.Cardiac autonomic function and global left ventricular performance in autoimmune eauthyroid chronic thyroiditis:is treatment necessary at the euthyroid stage?[J].Echocardiography,2011,28(1):15-21.

[30] Scarpa V,Kousta E,Tertipi A,etal.Treatment with thyroxine reduces thyroid volume in euthyroid children and adolescents with chronic autoimmune thyroiditis[J].Horm Res Paediatr,2010,73(1):61-67.

[31] Nacamulli D,Mian C,Petricca D,etal.Influence of physiological dietary selenium supplementation on the natural course of autoimmune thyroiditis[J].Clin Endocrinol (Oxf),2010，73(4):535-539.

[32] Xue H,Wang W,Li Y,etal.Selenium upregulates CD4(+)CD4(+) regulatory T cells in iodine-induced autoimmune thyroiditis model of NOD.H-2(H4) mice[J].Endocr J,2010,57(7):595-601.

[33] Krysiak R,Okopien B.The effect of levothyroxine and selenomethionine on lymphocyte and monocyte cytokine release in women with Hashimoto′s thyroiditis[J].J Clin Endocrinol Metab,2011，96(7):2206-2215.

[34] 王栋钢，熊丰，雷培芸.维生素D3对儿童桥本甲状腺炎Th1/Th2型细胞因子的影响[J].中国实用儿科杂志，2006,21(12)：936-938.

[35] 代芳，刘祥秀，李波.理气活血方对桥本甲状腺炎患者临床疗效研究及血清TNF-α的影响[J].辽宁中医杂志，2011,38(4)：678-680.

[36] 张敏，张毅.益气化痰消瘿法对桥本甲状腺炎患者血清甲状腺球蛋白抗体、甲状腺过氧化物酶抗体的影响[J].中医杂志，2007,48(5)：414-415.

[37] Pradeep PV,Ragavan M,Ramakrishna BA,etal.Surgery in Hashimoto′s thyroiditis:indications,complications,and associated cancers[J].J Postgrad Med,2011,57(2):120-122.