周小平 综述 李学良 审校

南京医科大学第一附属医院消化内科(210029)

肠易激综合征(IBS)是以腹痛或腹部不适并伴有排便习惯改变但无形态学和生化改变为特征的功能性胃肠疾病，全球约10%～20%的成年人和青少年存在IBS症状，且以女性居多[1]。亚洲IBS的发病率为2.9%～15.6%。目前IBS的病因和发病机制不完全明确，主要涉及遗传因素、胃肠动力异常、内脏高敏感、食物不耐受、感染和炎症、肠道菌群失调以及心理、社会因素等，其中内脏敏感性增高作为IBS的生物学标记受到广泛关注[2]。

内脏高敏感系指内脏组织对各种机械、化学刺激的敏感性增强、反应性增加，包括内脏痛觉过敏、痛觉异常，扩张刺激时结直肠的容量和压力阈值均明显降低。目前IBS内脏高敏感的机制尚未完全明确，可能包括内脏感受器的敏感性增加、感觉传入神经异常和中枢内脏感觉神经元兴奋性增加。此外，内分泌和多种神经递质异常、肠道微生物和低度炎症亦参与IBS内脏高敏感的形成。本文就IBS内脏高敏感的研究进展作一综述。

一、内脏感受器异常

伤害性和非伤害性感受器广泛分布于内脏各个脏器，如食管、胃、小肠、结肠等。肠壁感受器直接与腔内容物接触，当肠腔内容物(主要为伤害性物质)刺激肠壁感受器时，感受器将刺激信号沿着传入神经传递至脊髓背根神经元，随后再传至中枢内脏感觉调控区域，从而产生相应的内脏感觉。Reding等[3]证实女性IBS患者在大量饮酒后，次日会出现腹痛、腹泻等明显胃肠道症状，表明酒精刺激内脏感受器可能与IBS内脏感觉过敏之间存在联系。由于这一现象仅在女性患者中出现，因此其是否与雌激素水平有关还有待进一步研究。研究[4]证实高渗0.9% NaCl溶液可使小鼠内脏运动反射明显增加，提示肠腔内渗透压升高可能影响肠壁感受器，使内脏敏感性增加。内脏高敏感大鼠模型的内脏痛觉阈值降低，结肠黏膜下神经元胞内的钙离子浓度明显升高，神经元兴奋性增加[5]。有文献[6]报道，IBS患者结肠黏膜神经纤维数量明显增加，细胞内线粒体肿胀，且增加的神经纤维与腹部疼痛呈正相关。

此外，肠壁内尚存在许多沉默型神经纤维，正常情况下这些沉默型神经纤维对伤害性刺激并无明显反应。IBS患者可能存在某些沉默型神经纤维被激活的现象，使内脏感受器的敏感性增加，对肠道刺激的反应增强，并且可能对非伤害性刺激也会表现出较强的反应。

二、感觉传入异常

内脏感觉传入神经包括交感神经和副交感神经，其神经细胞胞体位于脊髓T7～L2、S2～S4背根神经节和第Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ对脑神经节。内脏感觉信号传递至脊髓背根神经元后交叉至对侧，经脊髓丘脑束、脊髓网状束和脊髓中脑束传递至大脑皮层特定的内脏感觉区域，从而产生内脏感觉。

母婴分离(neonatal maternal separation, NMS)作为IBS内脏高敏感造模方法已被广泛用于IBS内脏高敏感发生机制的研究中。NMS可增加支配结肠的背根神经节胱硫醚β-合成酶(CBS)的表达[7]，使支配结肠背根神经节的神经元细胞体积增大，兴奋性增强，且均与大鼠内脏高敏感的形成有关。研究[8]证实，内脏高敏感大鼠模型的脊髓背根神经节神经纤维末端线粒体和突触囊泡的数量明显增加，磷酸化的细胞外信号调节激酶和电压门控钾离子通道均明显增加，神经元的兴奋性增强。

脊髓背根神经元的兴奋性增加后，向中枢传递的信号随之增强；与此同时，其接收的肠道传入信号和中枢传出信号均增加；因此，在相同刺激下，内脏高敏感大鼠的内脏感觉阈值降低、敏感性增加。

三、中枢神经系统兴奋性升高

支配内脏感觉的区域主要分布在大脑皮层第二感觉区域和运动辅助区域，该区域的神经元兴奋性升高可造成内脏高敏感性。神经元的兴奋性常用c-Fos表达来评估。在急慢性应激造成的内脏高敏感大鼠模型中，中枢神经系统神经元的c-Fos表达增加，且与内脏感觉异常存在明显相关性；与正常人相比，IBS患者行结直肠扩张刺激后，大脑多个区域包括腹外侧额叶前部皮质、右侧额叶前部皮质、岛叶皮质、扣带前回、扣带中回和扣带后回的活化均明显增强[9]。上述结果提示中枢神经系统神经元的活化参与了IBS内脏高敏感的形成。

动物实验[10]证实，结直肠扩张刺激呈压力依赖性地活化扣带回皮质，而切断内脏传入神经后再行结直肠扩张刺激，扣带回皮质的活化不再增加，由此推测结直肠扩张刺激的信号通过内脏神经传至大脑，使扣带前回神经元兴奋性增加，形成内脏高敏感。Wouters等[11]的研究证实，结直肠扩张刺激可使NMS大鼠额叶皮质、纹状体的活化受到抑制，与内脏运动反射呈负相关。提示中枢神经系统的活化参与了NMS大鼠内脏高敏感的发生。

但目前IBS内脏高敏感机制的中枢神经系统兴奋性增高的研究多采用先给予刺激，再观察中枢神经系统不同区域的活化，但刺激本身即可活化中枢神经系统，对研究结果会产生一定的影响。因此，在非刺激条件下中枢神经系统活化的研究将有助于进一步理解中枢活化对IBS内脏高敏感形成的作用。

四、其他影响内脏高敏感的因子

1. 促肾上腺皮质素释放激素(corticotropin releasing hormone, CRH)：CRH是由41个氨基酸组成的神经肽，参与多种心理、生理功能的调节。CRH受体属于G蛋白偶联受体，主要包括CRH-R1和CRH-R2，其中CRH-R1包含425个氨基酸，主要分布于中枢，参与应激调节，与应激引起的内脏高敏感有关[12]。

有研究[13]发现，在外周，皮下注射CRH受体拮抗剂可阻断NMS大鼠再次接受急性应激时内脏高敏感的形成。有文献[5]报道，CRH-R1可通过ERK/MAPK途径升高结肠黏膜下神经元细胞内钙离子浓度，使神经元的兴奋性增加。腹腔注射CRH-R1拮抗剂可明显减弱内脏高敏感大鼠对结直肠扩张刺激的痛觉过敏，而腹腔注射CRH后，结直肠扩张的不适阈值明显降低[14]。与正常人相比，IBS患者对直肠电刺激的疼痛感觉明显增强；静脉给予非选择性CRH受体拮抗剂可使IBS患者的内脏痛觉过敏恢复正常[15]。上述研究结果均提示外周CRH可通过CRH-R1参与IBS内脏高敏感的形成。

此外，有研究发现，IBS患者肠道黏膜通透性改变与内脏高敏感往往是并存的，且肠道黏膜通透性改变可引起内脏敏感性增高，而CRH可通过影响肥大细胞来影响黏膜通透性[16]。因此，CRH可能通过影响肥大细胞来影响内脏高敏感，但该结论尚有待进一步研究。

侧脑室注射CRH可增加小鼠直肠扩张时的腹部收缩频率，而侧脑室注射CRH受体拮抗剂可明显抑制这一效应，提示中枢CRH参与小鼠内脏高敏感的形成[17]。海马内注射CRH受体拮抗剂或选择性CRH-R1拮抗剂均可减少大鼠结直肠扩张刺激时的腹部收缩频率[18]。急性应激前脑室内给予CRH受体拮抗剂可阻断NMS大鼠接受急性应激时内脏高敏感的形成[13]。

由此可见，CRH作为一种应激调节因子，在IBS内脏高敏感的发生、发展过程中起有重要作用，有望作为治疗IBS的靶点。

2. 5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)：外周组织5-HT可致痛觉过敏，血清素转运体(SERT)促进5-HT的重吸收，降低5-HT浓度，抑制其致痛作用。在乙酸灌肠诱导的内脏高敏感大鼠模型中，血清5-HT浓度明显升高，5-HT4受体表达明显增加，而SERT表达明显减少；应用5-HT4受体部分激动剂处理后，大鼠内脏敏感性降低，提示5-HT4可能参与了大鼠内脏高敏感的形成[19]。目前5-HT对IBS患者内脏高敏感的研究报道不一致。活化结肠黏膜5-HT4受体可抑制大鼠内脏高敏感[20]，五科子可能通过降低结肠5-HT含量来降低大鼠内脏敏感性[21]。一项随机对照双盲试验[22]结果显示，食用缺乏色氨酸的氨基酸混合物造成的急性5-HT衰竭或用西酞普兰抑制5-HT的重吸收来增加血中5-HT浓度并不影响女性腹泻型IBS患者的直肠扩张容积阈值，但该实验仅限于女性腹泻型IBS患者，而对便秘型或混合型IBS患者而言，5-HT是否具有相同效应仍有待进一步研究。

5-HT可通过不同受体促进或抑制IBS内脏高敏感的形成，因此，未来有望针对不同5-HT受体亚单位应用不同的5-HT受体亚型的激动剂或抑制剂来治疗IBS患者的内脏高敏感。

3. 脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)：BDNF由中枢神经系统小胶质细胞在伤害性刺激条件下产生，与疼痛调节和中枢敏化有关。近年越来越多的研究证实BDNF在IBS内脏高敏感的发生、发展中发挥重要作用。IBS患者结肠黏膜BDNF表达明显高于正常人，其中以腹泻型IBS患者更为明显，且与腹痛或腹部不适的发生频率和严重性呈正相关；BDNF基因敲除小鼠结直肠扩张刺激的AWR评分明显低于野生型小鼠；同时，给予野生型小鼠腹腔注射BDNF可呈剂量依赖性地降低小鼠结直肠扩张刺激的压力阈值[6]。有研究[23]证实，BDNF参与了结肠扩张刺激以及炎症后内脏高敏感的形成。上述研究结果均提示BDNF参与了IBS内脏高敏感的形成。

由于结肠炎症后结肠黏膜BDNF的表达即会升高，因此，针对非炎症后IBS患者或动物模型结肠组织中BDNF的研究可更好地说明BDNF与IBS内脏高敏感发生、发展的关系，且可为IBS内脏高敏感的治疗提供新的方向。

4. 瞬时受体电位香草酸亚型-1(transient receptor potential vanilloid-1，TRPV-1)：TRPV-1属于瞬时受体电位超家族成员，是一种非选择性阳离子通道，对钙离子的通透性最强；在中枢神经系统Aδ和C类神经纤维以及外周非神经组织中均有表达；参与了疼痛调节和炎症反应等过程。

IBS患者支配结肠的背根神经节中TRPV-1表达明显高于正常健康人，且与患者内脏高敏感存在明显的相关性[24]。在内脏高敏感动物模型中，避水应激可明显上调大鼠背根神经节TRPV-1的表达，从而使大鼠内脏敏感性增高[25]。最近有研究[26]发现，姜黄素通过拮抗TPRV-1可明显减弱结直肠扩张刺激引起的内脏高敏感性，而这一效应在TPRV-1基因敲除和野生型小鼠中明显受到抑制。由此可见，TRPV-1参与了IBS内脏高敏感的形成，抑制TPRV-1的活化可能成为治疗IBS内脏高敏感的有效方法。

五、肠道微生态和低度炎症

近年发现肠道微生态和肠道低度炎症在IBS内脏高敏感的发生、发展中起有重要作用。Distrutti等[27]证实，口服益生菌VSL#3(由8种革兰阳性菌组成的混合菌株)可明显降低NMS大鼠的内脏痛觉过敏，其机制可能与调节痛觉和炎症相关基因的异常表达有关。肠道微生态异常可导致肠道低度炎症以及肠道免疫功能异常，而这些异常均可导致内脏高敏感的发生、发展，因此，恢复肠道微生态平衡可能是IBS内脏高敏感的有效治疗途径。

多种因素刺激可导致肠道低度炎症的发生，即IBS患者肠道活检组织中发现淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞数量降低，但中性粒细胞和肥大细胞数正常，炎症细胞释放炎症介质影响肠道黏膜免疫、肠道黏膜通透性等，从而导致内脏高敏感。有研究[28]报道，结肠内注射蛋白酶激活受体2激动剂可导致大鼠的内脏痛觉过敏，腹腔注射地塞米松控制低度炎症后，大鼠的内脏痛觉过敏明显改善。

六、小结

总之，内脏高敏感在IBS患者中普遍存在，其发生机制目前尚不完全明确，往往涉及多种因素参与。内脏感受器、神经传入以及中枢神经系统这三个环节在IBS内脏高敏感的形成过程中，既可单独增加敏感性，亦可联合增加。CRH通过CRH-R1途径影响内脏高敏感的形成，但CRH-R2在内脏高敏感形成过程中的作用不明。5-HT通过不同的受体亚单位抑制或促进内脏高敏感的形成。人体和动物实验研究发现BDNF和TRPV-1均参与了内脏高敏感的发生、发展。改善肠道微生态平衡、控制肠道低度炎症有望成为治疗IBS内脏高敏感的有效手段。目前对IBS内脏高敏感发生机制的研究多采用大鼠模型，但研究结果随大鼠的种属差异不尽一致。相信随着研究技术的发展和研究的深入，对IBS内脏高敏感的形成机制将会有更深入的理解，为IBS患者提供靶向、个体化治疗，从而改善患者的生活质量。

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