崔秀芳 张红杰

南京医科大学第一附属医院消化内科(210029)

5-羟色胺(5-HT)是脑-肠轴中重要的神经递质，参与肠动力和感觉的调节。5-羟色胺转运体(serotonin transporter, SERT)是一种对5-HT具有高度亲和力的跨膜转运蛋白，可将效应部位的5-HT迅速摄取灭活，避免其在局部聚集导致毒性作用。研究[1-3]证实，SERT表达异常参与多种肠道疾病的发病过程。本文就此作一综述。

一、SERT生物学特性

1. SERT的结构：SERT由约630个氨基酸残基组成，包含12个跨膜区域，N端和C端位于胞质内，靠近N端处有多个蛋白激酶结合位点，在第三和第四跨膜片段间有位于胞外的环状结构，环上存在N-连接糖基化位点，参与对5-HT表达水平的调控[4-5]。

2. SERT的分布：SERT在胃肠道、脑、胎盘中均有广泛分布，可表达于上皮细胞、肥大细胞、内皮细胞、血小板、神经元突触等[6-8]。SERT在胃肠道中以十二指肠和回肠的表达量最多，参与5-HT的再摄取和灭活，调节胃肠道动力、感觉、分泌功能[9]。

二、影响SERT表达和功能的因素

SERT在体内的表达受多种因素调控。Jess等[10]的研究显示，巨噬细胞MARCKS蛋白与SERT结合后，可通过激活蛋白激酶C使SERT磷酸化，从而调控5-HT的再摄取、胞吐作用，蛋白激酶C依赖的5-HT调控作用受胞外5-HT水平影响。Brenner等[11]的研究发现，血浆5-HT水平对血小板质膜SERT表达起双重调控作用。高血压前期血浆5-HT水平轻度升高，血小板SERT表达水平亦升高，高血压期血浆5-HT水平进一步升高，但血小板SERT表达水平下降，提示5-HT可调控血小板SERT表达。Benmansour等[12]的研究表明，表皮生长因子(EGF)可通过激活转录因子AP-1，上调肠上皮细胞SERT表达。Latorre等[13]的研究提示，高浓度白细胞介素(IL)-10可通过激活磷脂酰肌醇(-3)激酶(PI3K)途径，上调肠上皮细胞SERT表达。上述研究说明SERT在机体内的表达受多种因素调控。

三、SERT在消化道中的作用

1. SERT对食管、胃的作用：关于SERT对食管和胃的作用，国内外文献报道较少。杨玲蓉等[14]的研究指出，食管炎症时，食管组织SERT表达升高，5-HT活性减弱，引起食管平滑肌松弛，导致胃酸反流，参与食管炎症的发生、发展。SERT对胃的生理功能的作用尚未明确，其在胃内的分布以及对胃酸分泌、胃蠕动的影响，有待研究。

2. SERT对肠道的作用：肠黏膜层的肠嗜铬细胞(EC)可合成和释放大量5-HT，参与调节肠道动力、感觉和分泌功能。5-HT在肠道局部发挥作用后，由肠上皮细胞的SERT转运至细胞内，由线粒体内的单胺氧化酶降解，此过程对维持肠道正常生理功能至关重要[9]。SERT主要分布于肠黏膜层、黏膜下层、肌层以及肌间神经丛，以黏膜层和肌间神经丛为主，表达于肠黏膜下层和肌间神经丛的阳离子转运体亦具有转运5-HT的功能，但其转运的亲和力和选择性明显低于SERT[15]。肠道的活动功能受脑-肠轴调控，5-HT是脑-肠轴中重要的神经递质之一。El-Salhy等[16]的研究显示，长期精神刺激可引起脑-肠轴功能紊乱，导致肠黏膜层EC数量增加，5-HT合成、释放增加，5-HT通过作用于肠道肌间神经丛和黏膜下神经表达的5-HT受体，使肠道敏感性增加。Chen等[17]的研究表明，敲除小鼠SERT基因后，小鼠肠道功能紊乱，出现腹泻便秘交替，可能与肠道局部5-HT水平增加，导致5-HT受体脱敏相关。

四、SERT与肠道疾病

1. SERT与肠易激综合征(IBS)：内脏高敏感是IBS的主要发病机制之一，高水平5-HT参与IBS内脏高敏感的形成。IBS患者肠黏膜中T细胞、白细胞数量增多[18]。Shajib等[19]的研究显示，T细胞可通过激活EC上的IL-13受体，诱导EC增生，进而促进5-HT合成。Coates等[1]的研究证实，腹泻型IBS(IBS-D)患者肠道局部SERT表达降低，肠黏膜上皮细胞对5-HT再摄取的能力减弱，导致肠道5-HT水平升高，肠道动力和分泌增强，出现腹泻症状。Dunlop等[20]的研究显示，IBS-D患者血清中SERT表达水平下降，而便秘型(IBS-C)患者表达水平增加，提示SERT表达水平与IBS表现症状密切相关。IBS患者常伴有不同程度的精神心理异常，尤其与抑郁症关系紧密，抗抑郁药物已被用于治疗IBS，其通过作用于SERT发挥效应。Galligan等[21]的研究表明，敲除雌性大鼠的SERT基因后，可表现出明显的内脏高敏感状态，而敲除SERT基因的雄性大鼠无此表现，提示雌激素可能参与SERT对内脏敏感性的调节。

目前诸多研究表明，IBS可能继发于感染性肠道炎症，肠道感染完全恢复后可出现IBS样腹痛、腹部不适等症状，即感染后IBS(PI-IBS)，内脏高敏感是PI-IBS发生的机制之一。Motomura等[22]的研究发现，空肠弯曲杆菌感染后，小鼠肠道EC数量增多，SERT表达下降，两者共同导致肠间隙中5-HT表达水平升高。Keating等[23]对旋毛虫感染小鼠PI-IBS模型的研究发现，旋毛虫感染后，小鼠肠道仅出现短暂的急性炎症表现，但肠功能紊乱持续存在，并伴随肠间隙中5-HT分泌增加，表现为肠道收缩亢进，蠕动增加，对结直肠扩张反应增强，推测由5-HT导致肠道感觉神经敏感性增高所致。近年来有学者[18]认为IBS的发病和症状持续可能是由于肠道持续存在低度免疫活化以及低度炎症反应有关。IBS患者可表现为IL-6、IL-8、干扰素(IFN)-γ、肿瘤坏死因子(TNF)-α等炎性因子表达增加，而IBS肠黏膜层SERT表达和功能下降与上述炎性因子密切相关，TNF-α、IFN-γ不仅能抑制肠上皮细胞表达SERT，并可阻断其对5-HT的再摄取，通过影响5-HT水平参与调控肠道运动、感觉以及分泌功能[24-25]。

2. SERT与炎症性肠病(IBD)：Linden等[2]以三硝基苯磺酸(TNBS)建立结肠炎动物模型发现，5-HT信号系统参与IBD肠道动力异常的形成，表现为肠道组织EC数量增加，5-HT利用率以及释放量增加，SERT表达下降等。IBD患者经治疗取得内镜下黏膜愈合后，仍会有部分患者出现腹痛、便秘等类似于IBS的症状[26]，推测可能由肠道炎症后出现肠激惹，并伴SERT水平降低所致。目前相关研究数量有限，SERT、5-HT与IBD的关系需进一步研究。

3. SERT与慢传输型便秘：慢传输型便秘患者的胃肠转运时间延长，常伴随5-HT表达升高，目前关于SERT与慢传输型便秘的研究有限。丁健华等[3]对慢传输型便秘患者的研究发现，患者结肠组织SERT表达下降，提示 SERT异常表达可能参与慢传输便秘的发生。Guarino等[27]和Li等[28]的研究显示，慢传输型便秘患者结肠组织中孕酮受体(P4R)表达升高，其可促进孕酮表达，孕酮通过作用于SERT，使肠道环行肌条收缩活动减弱，抑制肠道运动，减少粪水排出量。

五、结语

总之，随着研究的不断深入，5-HT信号系统在肠道中的病理生理作用逐渐明晰。SERT作为最主要的5-HT再摄取转运蛋白，在5-HT再摄取过程中起重要作用。越来越多的证据表明，SERT在中枢和外周均能通过调控5-HT的表达影响肠道的病理生理功能，在肠道疾病中发挥一定作用。近年来，部分研究者关注于SERT与慢传输型便秘、IBS等功能性肠道疾病的研究，此将为寻找治疗功能性胃肠病的新靶点提供依据。

1 Coates MD, Mahoney CR, Linden DR, et al. Molecular defects in mucosal serotonin content and decreased serotonin reuptake transporter in ulcerative colitis and irritable bowel syndrome[J]. Gastroenterology, 2004, 126 (7): 1657-1664.

2 Linden DR, Chen JX, Gershon MD, et al. Serotonin availability is increased in mucosa of guinea pigs with TNBS-induced colitis[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2003, 285 (1): G207-G216.

3 丁健华，傅传刚，赵荣华，等. 慢传输型便秘患者5-羟色胺转运体的基因多态性研究[J]. 中华胃肠外科杂志, 2006, 9 (4): 328-330.

4 Rudnick G. Serotonin transporters -- structure and function[J]. J Membr Biol, 2006, 213 (2): 101-110.

5 Torres GE, Gainetdinov RR, Caron MG. Plasma membrane monoamine transporters: structure, regulation and function[J]. Nat Rev Neurosci, 2003, 4 (1): 13-25.

6 Gershon MD, Tack J. The serotonin signaling system: from basic understanding to drug development for functional GI disorders[J]. Gastroenterology, 2007, 132 (1): 397-414.

7 Caligiuri MP, Buitenhuys C. Do preclinical findings of methamphetamine-induced motor abnormalities translate to an observable clinical phenotype[J]? Neuropsycho-pharmacology, 2005, 30 (12): 2125-2134.

8 Kekuda R, Leibach FH, Furesz TC, et al. Polarized distribution of interleukin-1 receptors and their role in regulation of serotonin transporter in placenta[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2000, 292 (3): 1032-1041.

9 Chen JX, Pan H, Rothman TP, et al. Guinea pig 5-HT transporter: cloning, expression, distribution, and function in intestinal sensory reception[J]. Am J Physiol, 1998, 275 (3 Pt 1): G433-G448.

10 Jess U, El Far O, Kirsch J, et al. Interaction of the C-terminal region of the rat serotonin transporter with MacMARCKS modulates 5-HT uptake regulation by protein kinase C[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2002, 294 (2): 272-279.

11 Brenner B, Harney JT, Ahmed BA, et al. Plasma serotonin levels and the platelet serotonin transporter[J]. J Neurochem, 2007, 102 (1): 206-215.

12 Benmansour S, Owens WA, Cecchi M, et al. Serotonin clearanceinvivois altered to a greater extent by antidepressant-induced downregulation of the serotonin transporter than by acute blockade of this transporter[J]. J Neurosci, 2002, 22 (15): 6766-6772.

13 Latorre E, Mendoza C, Matheus N, et al. IL-10 modulates serotonin transporter activity and molecular expression in intestinal epithelial cells[J]. Cytokine, 2013, 61 (3): 778-784.

14 杨玲蓉，江米足. 儿童胃食管反流病研究进展[J]. 中国当代儿科杂志, 2010, 12 (7): 592-596.

15 Koepsell H, Lips K, Volk C. Polyspecific organic cation transporters: structure, function, physiological roles, and biopharmaceutical implications[J]. Pharm Res, 2007, 24 (7): 1227-1251.

16 El-Salhy M, Wendelbo I, Gundersen D. Serotonin and serotonin transporter in the rectum of patients with irritable bowel disease[J]. Mol Med Rep, 2013, 8 (2): 451-455.

17 Chen JJ, Li Z, Pan H, et al. Maintenance of serotonin in the intestinal mucosa and ganglia of mice that lack the high-affinity serotonin transporter: Abnormal intestinal motility and the expression of cation transporters[J]. J Neurosci, 2001, 21 (16): 6348-6361.

18 Weston AP, Biddle WL, Bhatia PS, et al. Terminal ileal mucosal mast cells in irritable bowel syndrome[J]. Dig Dis Sci, 1993, 38 (9): 1590-1595.

19 Shajib MS, Wang H, Kim JJ, et al. Interleukin 13 and serotonin: linking the immune and endocrine systems in murine models of intestinal inflammation[J]. PLoS One, 2013, 8 (8): e72774.

20 Dunlop SP, Coleman NS, Blackshaw E, et al. Abnormalities of 5-hydroxytryptamine metabolism in irritable bowel syndrome[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2005, 3 (4): 349-357.

21 Galligan JJ, Patel BA, Schneider SP, et al. Visceral hypersensitivity in female but not in male serotonin transporter knockout rats[J]. Neurogastroenterol Motil, 2013, 25 (6): e373-e381.

22 Motomura Y, Ghia JE, Wang H, et al. Enterochromaffin cell and 5-hydroxytryptamine responses to the same infectious agent differ in Th1 and Th2 dominant environments[J]. Gut, 2008, 57 (4): 475-481.

23 Keating C, Beyak M, Foley S, et al. Afferent hypersensitivity in a mouse model of post-inflammatory gut dysfunction: role of altered serotonin metabolism[J]. J Physiol, 2008, 586 (Pt 18): 4517-4530.

24 Liebregts T, Adam B, Bredack C, et al. Immune activation in patients with irritable bowel syndrome[J]. Gastroenterology, 2007, 132 (3): 913-920.

25 Mendoza C, Matheus N, Iceta R, et al. Lipopolysaccharide induces alteration of serotonin transporter in human intestinal epithelial cells[J]. Innate Immun, 2009, 15 (4): 243-250.

26 Vivinus-Nébot M, Frin-Mathy G, Bzioueche H, et al. Functional bowel symptoms in quiescent inflammatory bowel diseases: role of epithelial barrier disruption and low-grade inflammation[J]. Gut, 2013 [Epub ahead of print].

27 Guarino M, Cheng L, Cicala M, et al. Progesterone receptors and serotonin levels in colon epithelial cells from females with slow transit constipation[J]. Neuro-gastroenterol Motil, 2011, 23 (6): 575-e210.

28 Li CP, Ling C, Biancani P, et al. Effect of progesterone on colonic motility and fecal output in mice with diarrhea[J]. Neurogastroenterol Motil, 2012, 24 (4): 392-e174.