熊安，余晶波

·讲座与综述·

活性维生素D在防治老年骨质疏松症的应用进展

熊安，余晶波

钙剂和维生素D是治疗骨质疏松症的基础用药。真正发挥生物活性作用的是维生素D的活性代谢产物，简称活性维生素D。对老年人群而言，活性维生素D在骨质疏松症防治领域内有重要地位。本文对活性维生素D在老年骨质疏松症防治中的应用综述如下。

1 维生素D的代谢与维生素D受体（VDR）

维生素D是一种脂溶性激素，它在皮肤由7-脱氢胆固醇经290～330 nm波长的紫外线（UVB）照射转化为活性羟化的维生素D而起作用。在人体内，维生素D在肝脏微粒体细胞色素P450的作用下，维生素D侧链的25位发生羟基化，生成25-羟维生素D（25(OH)D），最后在肾脏线粒体1羟化酶（CYP27B1)作用下，A环的1位羟基化，转化为它的活性形式1，25-二羟维生素D（1，25(OH)2D)。活性代谢产物1，25(OH)2D进入细胞并与核受体超家族的VDR结合。配体依赖的VDR与维甲类受体（RXR）形成二聚体。VDR/RXR复合物与靶基因上的维生素D反应元件结合，进而调节转录活性。VDR在体内的生物学作用主要是介导维生素D的细胞作用。位于肠道和肾脏的VDR可分别增加小肠和肾脏近端小管对钙、磷的吸收；位于骨组织上的VDR的作用则是双向的，成骨细胞上的VDR可以促进骨桥蛋白和骨钙蛋白的合成，参与骨的形成和矿化，而破骨细胞上的VDR则可抑制其增殖并促进其分化和骨中钙、磷的释放。VDR的基因多态性对骨质疏松症影响尚存在争议，需要更多的流行病学及病因学研究[1]。

2 活性维生素D的作用机制

2.1 活性维生素D对骨形成的作用

较高剂量的维生素D及其类似物，刺激骨形成，具有骨合成作用。活性维生素D调节钙结合蛋白，促进肠道对钙的吸收，增加肾小管对钙的重吸收，减少钙从尿中流失促进肠钙吸收，提高血钙浓度，为钙在骨中沉积、使骨矿化提供原料，对刺激骨形成起了间接的作用。活性维生素D还可以直接作用于成骨细胞，调节成骨细胞的分化和发育，保护成骨细胞，减缓衰老。1，25（OH）2D3受体在成骨细胞比较集中，1，25（OH）2D3能增加成骨细胞转化生长因子（TGF-）的合成及胰岛样生长因子l（IGF-1）受体的数量。成骨细胞数量不足和功能缺陷在骨质疏松症中所起的作用较过去设想的更加重要。

2.2 活性维生素D对骨吸收的作用

临床剂量的活性维生素D能直接作用于成骨细胞抑制骨吸收。一方面它通过改变钙内分泌系统来抑制成骨细胞核因子配体受体激动剂（RANKL）表达；另一方面，它影响骨髓间质干细胞前体分化成成骨细胞，抑制RANKL表达。活性维生素D还可直接作用于破骨细胞前体抑制破骨细胞形成。它阻断RANKL诱导的破骨细胞分化；抑制破骨细胞形成重要转录因子c-Fos表达；刺激破骨细胞生成阻滞剂干扰素表达。而Takahashi等[2]发现在体外活性维生素D具有与体内相反的效应，可诱导骨吸收。

2.3 活性维生素与甲状旁腺的关系

活性维生素D可通过增加肠钙吸收间接地抑制PTH，也可直接抑制甲状旁腺细胞增生，并通过降低PTHmRNA合成速率，干扰PTH基因转录，抑制PTH合成[3]。被维生素D诱导的钙敏感受体（CaSR）表达增高可使甲状旁腺细胞对钙离子浓度改变更敏感。Canadillas等[4]发现钙离子浓度的急剧下降导致VDR表达降低，而钙离子水平的升高将导致相反的效应。这反应了CaSR和VDR对甲状旁腺细胞的交叉调节作用。血清1，25(OH)2D3浓度的降低削弱了对PTH分泌的正常抑制作用，从而导致继发性甲状旁腺功能亢进，增加骨的吸收。

2.4 活性维生素D对骨骼肌的作用

骨骼肌细胞也是活性维生素D的靶器官。活性维生素D通过1，25(OH)2D3受体调控肌肉细胞，诱导神经生长因子合成，以及在肌肉细胞膜水平上通过调节Ca2+通道、蛋白激酶A及C信号转导的非基因途径来影响肌肉的钙代谢。最近一项关于评估补充维生素D对肌肉影响的meta分析发现，15组针对50岁及以上人群进行的随机对照研究，在7组中发现维生素D对肌肉力量、身体影响，身体活动能力有积极作用[5]。骨骼与肌肉组织的功能性关系受到活性维生素D的调节。肌肉力量增加可以驱使骨骼力量的增加反应了骨骼的功能性适应[6]。与步态和平衡问题有关的少肌症和肌无力在某种程度上将导致骨折风险增加[7]。

3 活性维生素D在老年骨质疏松症的临床应用

3.1 维生素D缺乏与骨质疏松症由于食物摄取不足；老年人的活动减少以及随之导致的阳光暴露不足；且老年人UVB照射诱导维生素D合成减弱，皮肤合成维生素D的能力仅为青年人的1/3；

同时体内1羟化酶活力随着年龄增长而渐渐降低,肾脏生成的1，25(OH)2D3减少，所以老年人存在维生素D不足和缺乏的风险。一项进行了30多年的meta分析证实老年人血清25(OH)D水平降低与骨折风险增高有显著联系，补充维生素D可降低骨折风险[8]。Houston等[9]在预测残疾发生率的传统功能试验中发现老年人的较差表现与低25(OH)D水平有关。一项对1 585名70～85岁老年女性研究发现血清25(OH)D低水平是老年女性生命质量（QOL）下降的重要因素[10]。严重维生素D缺乏将导致肌肉力量减弱和肌无力，从而发生跌倒和骨折危险。

3.2 活性维生素D的分类及其在骨质疏松症的治疗

3.2.1 骨化三醇是第一个应用于临床的活性维生素D3类药物，是已被阐明的40余种维生素D代谢产物中对骨和钙代谢最具有生物学作用的一种。骨化三醇对钙的吸收具有一定的促进作用，适于不同人群使用。一项对过去40年骨化三醇临床应用的系统性文献回顾发现，骨化三醇能有效减少骨质流失，刺激骨形成，减少骨吸收；且发现70岁以上老年女性骨化三醇组与对照组相比骨吸收下降显著[11]。虽然骨化三醇单独治疗可减少骨量流失，但是对预防骨折的证据还不够充分。有研究证明骨化三醇联合其他药物如二磷酸盐、雌激素、降钙素等，与单独用药相比可显著提高BMD[12]。高钙血症是骨化三醇治疗的一个常见并发症，常引发被迫减药或终止治疗。高钙血症的发生与服药频率和服药剂量紧密相关，间断给药可有效降低高钙血症的发生率。

3.2.2 阿法骨化醇从1981年开始作为骨质疏松症治疗药物而广泛使用。阿法骨化醇作为一种激素原或激素前体，区别于激素类的骨化三醇，长期服用不会带来激素的不良反应。其只通过肝脏一步转化，不经肾脏,在肝脏迅速羟化为1，25(OH)2D3，分布于肠道、骨等靶组织内并与其受体结合，这使阿法骨化醇在治疗骨质疏松症时具有良好的靶位性及高转换性。阿法骨化醇对老年骨质疏松症有良好疗效，能显著增强老年人肌肉强度，肌肉功能及平衡性，从而降低骨折及跌倒风险[13]。一项对2579位平均年龄74.1岁的老年人联合应用阿法骨化醇与阿仑膦酸钠的研究发现，其能显著降低骨折和跌倒风险[14]。长期用药，阿法骨化醇易导致高钙血症和高尿钙，短期用药者偶见轻度胃肠道反应，口服胃动力药物对症治疗后可缓解，不影响继续服药。

3.2.3 艾尔骨化醇是继阿法骨化醇后又一用于治疗骨质疏松的新型活性维生素D3衍生物类药物。它由1，25 (OH)2D3的2位置被羟丙基取代而成。它对易患维生素D缺乏的老年人尤为适合，其与CYP酶系代谢的药物间很少产生相互作用，提高了老年患者联合用药的安全性。艾尔骨化醇改善骨密度与骨强度的疗效优于骨化三醇和阿法骨化醇。一项对1 054位46～92岁骨质疏松患者的随机双盲试验发现，与阿法骨化醇组相比，36个月治疗后艾尔骨化醇组椎体性骨折发生率更低，并能更显著地降低骨转换的生物标记物及提高骨密度[15]。研究表明，艾尔骨化醇比阿法骨化醇降低3年内骨质疏松性骨折的效力更强，并在降低非椎骨骨折发生率也优于阿法骨化醇，这可能与艾尔骨化醇对BMD、骨骼结构和骨转换的强效影响有关[16]。Hagino等[17]发现艾尔骨化醇和阿法骨化醇都能提高健康相关生命质量（HRQoL）评分，但在艾尔骨化醇组清楚地观察到HRQoL评分从基线水平显著提高。血钙和尿钙水平升高是艾尔骨化醇最常见的不良反应。艾尔骨化醇作为一种更优的骨质疏松治疗药物，将在全球抗骨质疏松症战役中发挥作用。

活性维生素D对骨质疏松高危人群和确诊人群尤其是老年患者是必需的。活性维生素D类药物都易造成高血钙和高尿钙，不推荐作为日常补充，长期应用应在医师指导下使用，并定期监测血钙和尿钙水平，发现异常应减量或停药。活性维生素D与其他抗骨质疏松药物联合使用效果更好。用活性维生素D治疗骨质疏松症在常用剂量范围内总体是安全的，但由于其不良反应与狭窄的治疗窗，活性维生素D的用量应根据患者的年龄、饮食摄入量、血浆25（OH）D水平、潜在疾病等来具体调节，维生素D缺乏者可能需要更大剂量的补充。建议把患者血清活性维生素D水平作为骨质疏松症治疗的常规检查，指导临床用药，做到个体化治疗。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2014.06.080

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