林桐梅，赵慧艳

胺碘酮联合瑞舒伐他汀对非瓣膜性持续性心房颤动患者窦性心律的维持作用

林桐梅，赵慧艳

目的： 评价胺碘酮联合瑞舒伐他汀对非瓣膜性持续性心房颤动（NPAF）患者维持窦性心律的疗效。

心房颤动，持续性；非瓣膜性；瑞舒伐他汀；胺碘酮

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:40.)

随着人口老龄化，非瓣膜性持续性心房颤动（nonvalvular persistent atrial fibrillation，NPAF）日益增多，不仅影响心功能，诱发心绞痛、充血性心力衰竭，而且增加中风及动脉栓塞的危险性[1]。目前主张尽可能恢复窦性心律，但是复律后极易复发，故维持复律后的窦性心律显得尤为重要。胺碘酮是转复维持窦性心律的有效药物，临床上单用此药心房颤动年复发率仍较高。新近研究显示，炎症与心房颤动的发生与维持密切相关，而他汀类药物除具有调脂作用以外，还具有其他多方面的作用，如改善血管内皮功能、抑制炎症及抗氧化反应、抗血小板聚集和抑制血栓形成、稳定粥样硬化斑块、抑制心肌重塑及心肌细胞凋亡、抑制心脏电生理重塑及调节心脏植物神经功能、抗心律失常等[2]。目前，他汀类药物已经用于预防心房颤动治疗[3]，但是对于预防心房颤动的疗效仍存在争议。本研究目的旨在观察胺碘酮联合瑞舒伐他汀用于NPAF患者成功复律后维护窦性心律的疗效。本研究经过本院伦理委员会批准（批准号20110104）。

1 对象与方法

研究对象： 2011-03至2012-03在我院心内科住院病房选择符合上述标准的NPAF患者80例，按照数字表法随机分为2组，胺碘酮组40例完成随访37例，其中男性22例，女性15例， 年龄（55.7±7.4）岁，体重指数（BMI）（24.1±1.2）kg/m2，心房颤动持续时间（12.8±4.9）个月，左心房前后径（38.7±5.8）mm， 左心室射血分数（56.3±8.4）%，血钾（4.6±0.2） mmol/L，其中并发高血压19例、冠心病13例，应用 血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ACEI/ARB）者12例；联合组（在应用胺碘酮的基础上加用瑞舒伐他汀）40例完成随访35例，其中男性21例，女性14例， 年龄（56.2±7.6）岁，体重指数（BMI）（23.9±1.1） kg/m2，心房颤动持续时间（13.0±5.1）个月，左心房前后径（39.2±6.1）mm，左心室射血分数（55.8±7.9）%，血钾（4.5±0.2）mmol/L，应用ACEI/ARB者13例，并发高血压21例、冠心病12例； 胺碘酮组和联合组NPAF患者复律前一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。另选取同期住院的窦性心律患者40例为非心房颤动组，均为经病史询问及心电图证实从未发生过心房颤动者。男24例，女16例；年龄（54.3±6.8）岁。左心室射血分数（56.5±7.2）%，血钾（4.5±0.1） mmol/L，应用ACEI/ARB者14例，高血压20例、冠心病15例。

入选标准:①非瓣膜病持续性心房颤动（持续时间7 d～1年）；②经静脉注射胺碘酮转复为窦性心律；③血钾在正常范围；④无肾功能不全。排除标准:①急性冠状动脉综合征、心肌梗死（近2月内发生）、先天性心脏病、心脏瓣膜病、心肌病、急性心肌炎、病态窦房结综合征、预激综合征、左心功能不全（左心室射血分数小于50%）、心脏起搏器置入术后；②左心房内径≥55 mm、不伴束支传导阻滞的Q-T间期延长（Q-Tc＞480 ms）、Ⅱ度以上房室传导阻滞、病态窦房结综合征、Holter监测长间歇＞2.5 s； ③甲状腺功能亢进、电解质紊乱引起心房颤动；④自身免疫性疾病、严重肝肾疾病、恶性肿瘤、急性肺栓塞、肺心病、脑血管疾病、血液系统疾病、糖尿病、各种感染性疾病、2个月内有外伤或手术史；⑤妊娠、有抗凝治疗的禁忌及对他汀类药物过敏者。

复律:入选患者均先予胺碘酮（商品名:可达龙，杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药公司，批号:国药准字H19993254） 150 mg，加入生理盐水20 ml内静脉推注，10～15 min完毕，1 h未复律者，再静脉推注75 mg，前6 h按1 mg/min微泵泵入，后18 h按0.5 mg/min微泵泵入，24 h总量＜1.12 g，直到转复为窦性心律即停止。用药后严密观察心律、心率、血压、心功能变化24 h。

分组治疗:转复成功后胺碘酮组口服胺碘酮（厂家及批号同上） 200 mg，3次/d，第2周后改为200 mg，2次/d，第3周后药量减为200 mg，1次/d，并一直予同量维持。转复成功后联合组在上述应用胺碘酮的基础上加用瑞舒伐他汀（商品名:可定，阿斯利康制药有限公司，批号:国药准字H20060406） 口服 10 mg/次，1次/d。两组患者均未出现漏服现象，依从性良好。两组均继续用药至研究终点，禁用其他抗心律失常药。

抗凝:所有患者复律前均给予华法林钠片（国药准字H31022123，上海信谊药厂有限公司）口服。复律前服华法林钠3周，复律后前3个月无论心律情况如何均常规应用华法林，3个月后根据患者是否复发及 非瓣膜性心房颤动卒中风险评分表（CHADS2）积分 ：慢性心力衰竭（Cardiac failure）1分，高血压（Hypertension）1分，年龄（Age）≥75岁1分，糖尿病（Diabete）1分，卒中（Stroke）2分，根据积分情况决定是否继续应用华法林治疗[4]。华法林钠起始剂量为2.5 mg/d，晚饭后口服，根据国际标准化比率（international normalized ratio，INR）调整剂量，使INR在2.0～3.0之间。服药3 d检测INR，如果INR未达到2.0～3.0者，可增加华法林钠至3.5～4.0 mg/d，服药3 d再次检测INR，待INR稳定于2.0～3.0之间，每半个月测INR一次。所有患者心房颤动复律时未见血栓栓塞并发症。

随访方法及观察指标： ①心房颤动复律后窦性心律维持情况:如果患者随时出现胸闷、心慌、头昏、头晕等症状嘱其立即与医生联系，并复查及时心电图和24小时动态心电图。所有患者每个月门诊随访1次，每次均免费描记12导联常规心电图； ②血浆高敏C反应蛋白（hs-CRP）检测:在静脉复律成功前及复律后1、6、12个月均行检测hs-CRP（采用酶联免疫法测定，试剂盒由加拿大BioCheck公司提供），正常参考值（0～3 mg/L）；③安全性指标:每3个月检测肝肾功能、甲状腺功能，每6个月复查X线胸片；④复发定义:任何常规心电图证实的心房颤动，以及动态心电图上持续时间＞30 s的RR 间期绝对不整齐的心动过速即视为心房颤动复发。即对复发者首先进行心率控制，观察7 d 后再决定是否进行复律治疗。

统计学方法：采用SPSS 11.0统计软件进行分析。计量资料以表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

完成疗程随访情况： 胺碘酮组40例退出研究3例（因胺碘酮诱发甲状腺功能异常1例，因胺碘酮引起急性肝脏功能损害1例，车祸死亡1例），完成疗程随访37例；联合组40例中退出研究5例（因胺碘酮诱发甲状腺功能异常2例，因胺碘酮引起震颤和其它锥体外系症状1例，因胺碘酮诱发皮肤光过敏反应1例，因瑞舒伐他汀引起急性肝脏功能损害1例）完成随访35例。

血清hs-CRP水平比较：治疗前胺碘酮组及联合组血清hs-CRP水平均显著高于非心房颤动组（t=9.6149、10.052，均P＜0.01），胺碘酮组与联合组患者血清hs-CRP水平比较差异无统计学意义（t=0.2478，P＞0.05），具有可比性；治疗1、6、12个月后联合组患者的血清hs-CRP水平均显著低于胺碘酮组（t=3.3351、 4.3783、6.1893，P均＜0.01），差异有统计学意义。表1

表1 非心房颤动组与胺碘酮组、联合组心房颤动患者各时间段高敏C反应蛋白水平变化的比较

表1 非心房颤动组与胺碘酮组、联合组心房颤动患者各时间段高敏C反应蛋白水平变化的比较

注:与非心房颤动组比较＊P ＜0.01; 与胺碘酮组比较△P＜0.01。-：无

组别 例数 治疗前 治疗后1个月 6个月 12个月胺碘酮组 37 12.75±5.33＊11.58±5.16 9.17±4.24 7.29±3.61联合组 35 13.06±5.28＊ 7.92±4.05△5.44±2.80△ 3.27±1.35△非心房颤动组 40 4.27±1.59 - - -

窦性心律维持率比较：两组心房颤动患者治疗1个月后窦性心律维持率比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗3、6、12个月后联合组患者的窦性心律维持率均显著高于胺碘酮组（P均＜0.05），差异有统计学意义。表2

表2 两组心房颤动患者治疗后各时间段窦性心律维持率的比较 [%(例)]

3 讨论

本研究结果显示，两组患者心房颤动发作时的hs-CRP均显著高于非心房颤动组，表明炎症因子hs-CRP与心房颤动发作密切相关。hs-CRP作为对组织损伤反应而产生的急性期蛋白，其水平升高可作为心房肌损伤的指标之一。hs-CRP可与心房心肌细胞胞膜结合，促进局部补体激活，从而导致心肌组织损伤，可直接影响膜电位的变化，通过触发和折返机制诱发心房颤动。并可作为炎症因子参与凋亡细胞的清除，心房肌丧失后纤维组织形成，加剧心房纤维化。因此，hs-CRP成为心房颤动重要的预测因子之一[5]。炎症反应可引起心肌细胞的变性、坏死、凋亡、纤维化及瘢痕形成，心房压力增大，心房扩大，可导致心房肌细胞电重构和结构重构，为形成折返创造了条件，进而促进了心房颤动的发生和维持[6]。家兔急性心房颤动模型研究证实诱发刺激前血清hs-CRP、白介素-6（Interleukin- 6，IL- 6）水平越高，心房颤动越易诱发，心房颤动持续时间越长；预先控制血清hs-CRP、IL-6水平升高就可能会有效抑制心房颤动的发作，证实炎症反应参与了心房颤动的发生、发展，在心房颤动的发生和维持中起重要的促进作用，为通过他汀类药物抗炎这一途径治疗心房颤动提供了理论基础。

治疗1、6、12个月后联合组患者的血清hs-CRP水平均显著低于胺碘酮组，治疗3、6、12个月后联合组患者的窦性心律维持率均显著高于胺碘酮组，说明瑞舒伐他汀可减少炎性介质血清hs-CRP水平和降低心房颤动的复发。目前也有证据表明他汀类药物能降低高脂血症患者血中炎症标记物hs-CRP水平[7]，与我们的研究结果一致。他汀类抗心房颤动的作用是多种机制综合作用的结果:①通过减少心脏细胞膜的胆固醇含量，调节脂肪酸组成、肌膜的理化性质和膜成分蛋白的活性，还可调整膜离子通道，改变跨膜离子流而影响心肌的电生理特性，也可直接作用于心房肌细胞的离子通道；②通过抑制炎症反应和氧化应激反应[8]，抑制肾素—血管紧张素系统激活，减低CRP、IL-6等急性期蛋白，抑制补体系统，减少中性粒细胞和内皮细胞相互作用等，达到延缓心肌组织重构和电重构的目的，从而抑制心房颤动的发生与持续[9]；③增加一氧化氮（NO）的释放，可以直接激活内皮一氧化氮合酶（NOS），引起大鼠主动脉血管的内皮依赖性舒张反应，导致培养的内皮细胞NO 的迅速释放[10]。并可完全阻止氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）对一氧化氮合酶的下调，增加LDL-C 氧化阻力[11]；④能有效地降低血管性假性血友病因子（vWF，为内皮细胞损伤的敏感标志物）水平，有助于抑制血管收缩，进一步改善血管内皮功能[12]；⑤Wistar 大鼠实验证实他汀类药物可能通过抑制AngⅡ诱导的心房肌细胞结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF） mRNA的高表达来减轻心房纤维化，同时可能通过下调缝隙连接蛋白43（Connexin 43，Cx43）mRNA 的表达来逆转缝隙连接蛋白的重构，最终减低心房颤动发生率[13]。传统的抗心律失常药物胺碘酮通过延长心肌组织动作电位时间及有效不应期，对心房颤动的复律和维持窦性心律有一定作用。本研究显示胺碘酮与他汀类药物联用对维持窦性心律具有疗效叠加的作用。这一结果具有重要的临床意义，由于在心房颤动患者中相当一部分病例同时合并高脂血症，加之近年调脂药物治疗适应证逐渐放宽，因此，推测相当一部分患者具有联合应用胺碘酮和他汀类药物的指征。另外，两药联用并未增加不良反应，安全性好。他汀类药物虽然不是传统意义上的抗心律失常药，但与抗心律失常药物联用可以减少心房颤动复发[14]。随着临床研究的深入，他汀类药物有可能成为防治心房颤动的一种新途径。

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Efficacy of Amiodarone Combining Rosuvastatin for Maintaining the Sinus Rhythm in Patients With Nonvalvular Persistent Atrial Fibrillation

LIN Tong-mei, ZHAO Hui-yan.

Department of Cardiology, the Sixth People’s Hospital of Anyang, Anyang (455000), Henan, China

LIN Tong-mei, Email: lintongmeiay@163.com

Objective: To evaluate the efficacy of amiodarone combining rosuvastatin for maintaining the sinus rhythm in patients with nonvalvular persistent atrial fi brillation (NPAF).Methods: A total of 80 NPAF patients with successfully transformed sinus rhythm were enrolled and randomly divided into 2 groups. Amiodarone group, and Combination group in which the patients received amiodarone with rosuvastatin. n=40 in each group. Plasma levels of high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) were detected before and at 1, 6, 12 months after the treatment, the sinus rhythm maintenance rates were examined at 1, 3, 6, 12 months after the treatment. In addition, there was a Non-AF group which contained 40 patients of hypertension and coronary heart disease with sinus rhythm in the same period of time, their hs-CRP levels were detected at the admission.Results: There were 37 patients in Amiodarone group and 35 in Combination group completed the research. Before treatment, the hs-CRP levels in both Amiodarone group (12.75±5.33) mg/L and Combination group (13.06±5.28) mg/L were higher than that in Non-AF group (4.27±1.59) mg/L, t=9.6149, 10.052, both P<0.01. The hs-CRP levels were similarbetween Amiodarone group and Combination group, t=0.2478, P>0.05. At 1, 6, 12 months after the treatment, the hs-CRP levels were signif i cantly lower in Combination group (7.92±4.05) mg/L, (5.44±2.80) mg/L, (3.27±1.35) mg/L than those in Amiodarone group (11.58±5.16) mg/L, (9.17±4.24) mg/L, (7.29±3.61) mg/L, t=3.3351, 4.3783, 6.1893, all P<0.01. At 3, 6, 12 months after the treatment, the sinus rhythm maintenance rates were obviously higher in Combination group than those in Amiodarone group, as 94.29% vs 75.68%, 88.57% vs 67.57% and 77.14% vs 51.35%, all P<0.05.Conclusion: Amiodarone combining rosuvastatin had better efficacy for maintaining the sinus rhythm in NPAF patients with successfully transformed sinus rhythm than using amiodarone alone, the anti-inflammatory effect of rosuvastatin might be one of the mechanisms.

Atrial fi brillation; Persistent; Nonvalvular; Rosuvastatin; Amiodarone

2013-08-21）

（编辑：汪碧蓉）

455000 河南省,安阳市第六人民医院 心内科（林桐梅）；河南省安阳市人民医院 心内科(赵慧艳)

林桐梅 主治医师 学士 主要从事心血管内科专业 Email：lintongmeiay@163.com 通讯作者：林桐梅

R54

A

1000-3614（2014）01-0040 -04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.01.011

方法： 80例复律成功的NPAF患者，随机分为两组:胺碘酮组40例单独口服胺碘酮;联合组40例在应用胺碘酮治疗的基础上加用瑞舒伐他汀口服。治疗前和治疗1、6、12个月后检测两组患者的血浆高敏C反应蛋白（hs-CRP），治疗1、3、6、12个月后观察两组患者窦性心律维持率。另选取同期住院的高血压和冠心病并窦性心律患者40例为非心房颤动组， 于入院时检测其hs-CRP。

结果： 胺碘酮组37例患者和联合组35例患者完成研究。治疗前两组心房颤动患者（胺碘酮组及联合组）血清hs-CRP水平均显著高于非心房颤动组[胺碘酮组（12.75±5.33）mg/L；联合组（13.06±5.28）mg/L；非心房颤动组（4.27±1.59）mg/L。t=9.6149， 10.052， P均＜0.01]，胺碘酮组与联合组患者血清hs-CRP水平比较差异无统计学意义（t=0.2478，P＞0.05]，具有可比性;治疗1、6、12个月后联合组患者的血清hs-CRP水平均显著低于胺碘酮组[联合组（7.92±4.05）mg/L，（5.44±2.80）mg/L，（3.27±1.35）mg/L; 胺碘酮组（11.58±5.16） mg/L，（9.17±4.24） mg/L，（7.29±3.61） mg/L。t=3.3351， 4.3783， 6.1893，P均＜0.01]。治疗3、6、12个月后联合组患者的窦性心律维持率均显著高于胺碘酮组（3个月：94.29% vs 75.68%，6个月：88.57% vs 67.57%，12个月：77.14% vs 51.35%，P均＜0.05）。

结论： 胺碘酮联合瑞舒伐他汀对非瓣膜性持续性心房颤动复律后维持窦性心律的疗效优于单用胺碘酮，瑞舒伐他汀抗炎作用可能为其作用机制之一。